导致人类慢病的主因可能是人体共生微生物基因异常

2021-10-23 16:49:58　来源: 妙妆  

当前，我国以肥胖、糖尿病、心脑血管疾病等为主的慢病高发已成为严峻的现实问题，如2017年底我国心脑血管疾病方面的患者数量已达到2.9亿(《中国心血管健康指数( 2017) 》。结合其他类型慢病患者数量综合来看，必将严重影响“健康中国 2030”战略目标的实现，说明在慢病防控方面，迫切需要另辟蹊径。虽然目前被认为最有希望的是由美国提出并主导的精准医学和精准医疗，然而其在医学实践和临床应用方面仍处于摸索阶段。

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近年来随着国内外生命科学和生物医学领域在慢病研究方面的快速发展，大量研究发现人体共生微生物尤其是肠道菌群与人体多种慢病之间存在密切相关性甚至因果性。在此启发下，我们实验室通过大量研究发现“饥饿源于菌群”，结合大量文献报道证明通过调控肠道菌群可改善多种慢病，为“慢病源于菌群”提供了重要依据，因此拟提出“医学遗传学2.0”( Medical genetics 2.0，MG2.0) 的概念，其核心思想是将以慢病为主的复杂性疾病的致病因素，从“人类基因致病论”的传统认识进行拓展，发展为 “菌群基因致病论”的新观点，将慢病的主要病因归结于人体共生微生物尤其是与饮食密切相关的肠道菌群基因组的异常，而人类基因组的异常则是在这些共生菌群异常之后发生顺应性改变的结果，即菌群基因组异常在先、人类基因组异常在后。在人体即便是正常饮食的情况下，异常的( 肠道) 菌群基因组也会持续产生异常的代谢产物进入人体，维持慢 病状态，最终导致慢病迁延不愈。因此，从“异常的肠道菌群基因组在人体胃肠道中持续遗传着导致人体慢病的微生物基因”这一新的医学遗传学理念出发，研发可靶向、精准调控并纠正这种导致人类慢病的微生物及其遗传基因的异常，就有可能从源头促进慢病防控目标的实现。

在人类与环境斗争的过程中，慢病导致人类付出了巨大代价。随着近现代科技尤其是生命科学领域的发展，尤其是 20 世纪遗传学的快速进步以及DNA 双螺旋结构的解析等系列重大发现，“一个基因一个酶”的概念深入人心，逐渐形成了经典遗传学的理论体系和技术方法，不妨可将其理解为“医学遗传学 1.0”( Medicalgenetics 1.0，MG1.0) ，直到今天也在指导着遗传相关疾病的研究与应用。通过针对具有家族性遗传基因的研究，已明确地中海贫血、血友病等均为典型的单基因遗传病，并鉴定出相应的基因突变( 致病) 位点，进而发展出针对人类染色体特定区域异常( 例如唐氏综合征等) 的检测技术并已广泛用于产前诊断，为优生优育提供了重要的科学支撑。之所以将这些研究和应用理解为MG1.0 阶段，是由于其共同点都是以人类疾病为对象、以人类染色体和人类基因组为切入点，旨在研究人类基因组异常与人类遗传病之间的相关性乃至因果关系，为人类健康事业做出了巨大贡献。

随着以单基因为主的家族性遗传病发病机制在MG1.0 时代陆续被揭示，以及通过产前诊断有效避免了携带有致病基因胎儿的出生，家族性单基因遗传病的发现速度以及相关致病基因的鉴定和发现速度显著下降。然而，近年来随着社会经济的发展和生活水平的提升，肥胖、糖尿病、高血压、心脑血管疾病以及恶性肿瘤等慢病的发生率却快速增加。

这种情况的出现，一方面虽然是由于诊断技术的发展、人类寿命延长以及环境污染、抗生素滥用等所致，另一方面更重要的原因则是营养过剩所导致的人体富营养化的问题，形成俗称的“富贵病”。

虽然很多慢病与营养和环境因素密切相关，然而，从医学遗传学角度出发的慢病相关研究，则很自然而然地“沿袭”了传统的研究思路和研究模式，即仍然致力于从人类基因组的异常去寻找这些慢病的致病因素。这种研究思路的集中表现，是当前处于主导地位和主流认知的精准医学( Precision medicine) 的研究模式，旨在建立不同慢病、不同人群的基因组、蛋白质组、代谢组以及表型组等多组学、大数据的关联图谱。为描述简便，可将其称为“医学遗传学 1.1 ( Medicalgenetics 1.1，MG1.1) ”，即 MG1.0 主要面向单基因遗传病的研究，而 MG1.1 则主要是面向复杂性疾病( 慢病) 的“组学( omics) ”研究，其中以全基因组关联分析( Genome－wide association studies，GWAS) 为最具有代表性，旨在期望通过对慢病人群队列“全基因组”各种异常信号的地毯式扫描，寻找慢病发生机制。

在科学研究、尤其是自然科学研究过程中，大道至简历来为人们所推崇。在当前慢病高发的情况下，事倍功半的现象不仅令人头痛而且充满疑虑与困惑，医疗领域虽然投入甚多，然而慢病却不降反增，说明迫切需要调整慢病防控思路，从而构成了从MG1.0 向 MG2.0 升级转型的外在压力与内在动力。向 MG2.0 转型升级后，可以通过科学、合理地改变生活方式和饮食习惯等，促进作为宿主的人类基因组遗传系统和共生微生物基因组遗传系统尤其是与摄食和饥饿相关的肠道菌群基因组遗传系统的相互适应与再平衡，尤其是以往关于“吃五谷，得百病”以及“病从口入”的原因，在前述“菌心说”学说和MG2.0 理论体系的支撑下，能够比较容易地通过靶向调控肠道菌群，并调整摄食的频率( 例如从一日三餐调整为一日两餐或一日一餐等方式、其余用餐 时间“喂饱菌群”减少和消除饥饿感且预防低血糖、人体暂时无需摄食或减少摄食量即可) 而获得良好的慢病改善和健康受益。

通过针对肠道菌群微生态系统进行宏基因组(测序)分析，判定慢病患者的肠道菌群基因组遗传系统是否已经从异常状态向健康状态逐渐改善，从而为基于肠道菌群优先原则的慢病防控新理念提供医学遗传学依据。

在 MG1.0 时代，人们对于慢病致病基因层面的关注，主要集中于多个人类基因的异常方面，并未有意识地将注意力转向人体共生微生物的基因异常，而后者则是 MG2.0重点考虑和优先考虑的内容。与此相关的一个核心问题是，慢病防控究竟应该是以人类基因为中心、还是应该以人体共生微生物(菌群) 基因为中心? 这一点无疑需要大量深入研究。

本文提出从 MG1.0发展到 MG2.0的新理念，期望能够在新的科学假说和医学逻辑的基础上，深入研究慢病的起源与防控策略，促进形成惠及民生、行之有效的慢病防控与健康管理方案。

为此，呼吁医学界，尤其是转化医学、精准医学、精准医疗领域以及医学遗传学领域的科技工作者，在针对慢病的研究方面，除了积极做好目前面向人类基因的 GWAS 研究之外，可逐渐将研究的深度和广度向菌群 GWAS 角度转移和深化，通过构建不同慢病患者的菌群 GWAS 图谱，并研究纠正异常菌群GWAS 的方法，通过将异常菌群 GWAS 恢复到正常菌群 GWAS，就有可能显著提高慢病防控的效率，显著减少慢病对患者和社会的危害，不仅可促进医学遗传学这门学科在国际领域新发展，而且还能够为加速实现“健康中国 2030”战略目标做贡献。

参考文献：

张成岗.医学遗传学2.0:导致人类慢病的主因可能首先是人体共生微生物基因异常,其次才是人类基因异常[J].生物信息学, 2020, 18(2):65-75. 

https://kns.cnki.net/kcms/detail/detail.aspx?dbcode=CJFD&dbname=CJFDLAST2020&filename=XXSW202002001