编译：流浪过的梦，编辑：小菌菌、江舜尧。

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1 SARS和新冠肺炎的胃肠道表现

2 SARS-CoV-2在粪便和粪便微生物组中的作用

3 结肠炎中的ACE2

4 SARS-CoV-2与肠道ACE2和RAS相互作用的模型

5 可调节ACE2的治疗方法

ACE2已成为肾素血管紧张素系统（RAS）的关键调节剂，通过代谢血管紧张素II（Ang II）成为有益肽Ang-1-7。ACE2对Ang II的催化效率是血管紧张素I的400倍，是系统性的RAS的一部分,一种中枢激素回路，负责调节细胞外液量和血压,如肺、心脏、肾脏或肠胃。ACE2也被确定为SARS-CoV-1和SARS-CoV-2的关键受体。

RAS系统涉及多个器官，肾小球旁细胞产生肾素，肾素裂解肝源性血管紧张素原产生血管紧张素I（Ang I）。Ang I通过血管紧张素I转化酶（ACE）转化为Ang II。Ang II反过来依次激活G蛋白偶联的AT1受体AT1R和AT2R。如在高血压、糖尿病和心血管疾病中所见，RAS失调会导致Ang II升高，而AngII通过AT1R可导致大量有害影响，包括血管收缩，炎症，心血管损伤或氧化应激的增加。尽管ACE / Ang II / AT1R被认为是RAS的有害部分，但ACE2和Ang-1-7通过其受体Mas对Ang II产生抵抗的作用。ACE2 / Ang-1-7 / Mas轴被认为是RAS的负调节因子，与ACE/AngII/AT1轴的活性相反。

我们之前的研究表明，感染了SARS-CoV的小鼠肺和其他组织中ACE2的表达减少，这是由于spike蛋白介导的ACE2的下调。Spike治疗进一步导致Ang II和肺水肿增加，而这是由AT1R介导的。考虑到SARS-CoV和SARS-CoV-2刺突蛋白之间的相似性，一个类似的刺突介导的ACE2下调机制很可能是新冠肺炎组织损伤的基础，通过RAS偏移。

ACE2在包括心脏，肾脏，肺或肠道在内的多个器官中都起着至关重要的作用。敲除ACE2的小鼠心脏功能受损，心脏，肾脏和血浆中的Ang II水平升高。外源性ACE2治疗可预防Ang II诱发高血压和心脏损伤。ACE2的损失加剧了糖尿病小鼠的肾脏损伤，而ACE2的治疗可减轻糖尿病性肾病，同时伴有Ang-1-7的升高。此外，在急性肺损伤的小鼠模型中，酸刺激和其他损伤方式导致肺中ACE2水平降低和Ang II水平升高，在ACE2基因敲除小鼠中进一步加剧。然而，无论是野生型还是敲除型小鼠，用ACE2治疗都能降低酸诱导的肺损伤程度。

重要的是，在肠道中，ACE2具有完全不同于RAS的功能:ACE2稳定中性氨基酸转运体，例如B⁰AT1，而ACE2的丢失会损害肠道对某些膳食氨基酸(如色氨酸)的吸收。由于色氨酸在免疫中发挥重要作用，与野生型对照小鼠相比，ACE2敲除小鼠表现出肠道微生物群的改变，并出现更严重的DSS诱导的结肠炎。因此，SARS-CoV-2下调ACE2可以解释新冠肺炎多器官衰竭的原因，恢复ACE2是一种合理的治疗策略。

    在这个简单的视角下，我们研究了ACE2在肠道中的作用，并提出了一个模型，说明SARS-CoV-2如何影响肠道微生物群和肠道上皮。

1 SARS和新冠肺炎的胃肠道表现

虽然SARS和新冠肺炎通常表现为呼吸系统疾病，但相当一部分患者表现有腹泻、呕吐和腹痛等胃肠道症状。ACE2是SARS-CoV和SARS-CoV-2在肺泡上皮和肠上皮的天然受体，它不仅与呼吸道疾病的严重程度有关，而且与胃肠道疾病的严重程度有关。

腹泻是SARS的常见症状，在2003年非典流行期间，高达20%的患者出现腹泻。大多数腹泻是自限性的，但胃肠道症状与更严重的肺部疾病相关，因为患者需要通气。结肠镜检查显示结肠上皮有轻微的结构破坏，无绒毛萎缩。电镜显示小肠和大肠肠上皮细胞管腔表面的微绒毛上均存在活跃的病毒复制。

武汉市爆发新冠肺炎疫情时，腹泻率为3.8%，恶心/呕吐率为5%。新冠肺炎患者粪便中检测到38%(伴腹泻者)和8.7%(非腹泻者)的SARS-CoV-2 RNA。然而，腹泻患者被发现有较高的病毒数量。最近的一项系统综述汇总了35项研究的结果，其中包括6686名新冠肺炎患者:在这些研究中，29项研究报告4%的患者有胃肠道症状，19%的患者有肝功能异常。胃肠道和肝脏表现也常见于儿童和成人。与非典的情况一样，病毒数量较高的人往往有较高的胃肠道症状和肝脏损伤发生率。约10%的新冠肺炎患者实际仅表现为胃肠道表现，无任何呼吸道症状，这种情况下，可能会延误诊断。

   有趣的是，在一项调查中国新冠肺炎临床和病毒学特征的回顾性研究中，高血压患者接受了血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）的治疗与未接受这些药物的人相比，有较低的胃肠道症状风险和较低的死亡率。然而，本研究的局限性在于其回顾性和涉及的患者数量较少(共100例)。

然而，并非所有冠状病毒都使用ACE2作为受体，因为MERS-CoV也会导致一些患者腹泻，它独立于ACE2发挥作用。

2 SARS-CoV-2在粪便和粪便微生物组中的作用

根据Gupta等人的一项研究，超过半数新冠肺炎感染患者的粪便RNA检测呈阳性。在肺损伤症状恢复后，甚至鼻咽拭子阴性后，粪便病毒脱落的持续时间为1至33天。在一组感染了SARS-CoV-2的儿科患者中，即使清除了鼻咽中的病毒，也依然发现直肠拭子对SARS-CoV-2呈阳性，这表明从消化道排出的病毒可能比从肠道吸收的病毒更持久。在实验室中，蝙蝠肠上皮细胞的可扩展类器官培养系统证实了SARS-CoV-2可以感染蝙蝠的肠细胞。此外，SARS-CoV和SARS-CoV-2的复制也在人类肠道类器官中得到证实。肠上皮支持SARS-CoV-2，粪-口传播是可能的。

研究表明，在住院期间，SARS-CoV-2感染可改变粪便微生物组。在一个15名患者的小组中，记录了SARS-CoV-2感染期间条件致病菌和常见症状的减少。Coprobacillus、Clostridium ramosum和Clostridummathewayi在重症新冠肺炎患者中较常见。另一方面，普氏杆菌属的存在与轻度疾病有关。尽管病毒已被清除，但大多数患者仍存在新冠肺炎中有益物质的丢失，这表明暴露于SARS-CoV-2可能与对肠道微生物组更持久的有害影响有关。虽然这是一个有趣的观察，但这些发现需要更大的样本进行验证，以获得肠道微生物组的基础数据和粪便微生物组的长期随访。

3 结肠炎中的ACE2

为了探索SARS-CoV-2在肠道中的作用，研究人员还研究了ACE2在肠道炎症中的作用。Krzysztof等报道说，克罗恩病回肠发炎的ACE2表达比健康个体低60%。另一方面，克罗恩病患者结肠中的ACE2表达也被证明是增加的。Burgueno等研究了IBD患者，证实ACE2和TMPRSS2在回肠和结肠中大量表达。然而，炎症与上皮细胞ACE2的显著下调相关。IBD发生活动性炎症期间，肠黏膜ACE2或TMPRSS2表达未见明显升高，表明IBD患者对SARS-CoV-2的敏感性更高。在IBD的治疗中，使用抗TNF治疗IBD药物、vedolizumab、ustekinumab和皮质类固醇会导致ACE2下降和炎症控制的趋势。基于可用有限的有数据，进一步监测IBD疾病活动和肠道ACE2表达，无论是否使用免疫调节和生物治疗，都是必要的。

如上所述，ACE2缺乏症导致小鼠对上皮细胞损伤诱导的肠道炎症的敏感性大大增加。这与酶活性无关，而是由肠氨基酸稳态，抗菌肽的表达和肠道微生物组的改变来调节的。在一项针对应激诱导的肠道炎症的动物研究中，ARB厄贝沙坦减轻了炎症，这与ACE2升高有关。ARB治疗的小鼠结肠上皮中应激诱导的氧化损伤生物标志物和细胞因子(如TLR-4和IL1-β)减少，因此炎症程度较轻。因此，肠道中的ACE2通过其在氨基酸吸收中的作用而成为肠道炎症的关键调节剂。此外，RAS的过度激活可能参与了肠道炎症的驱动。

4 SARS-CoV-2与肠道ACE2和RAS相互作用的模型

ACE2对SARS-CoV-2肠道感染至关重要，并在肠道中高表达。如图1所示，肠道腔ACE2可能被“劫持” 为SARS-CoV-2的受体促进肠道病毒感染。经过复制和包装后，病毒可能释放到肠上皮细胞的肠腔侧并进入循环。然而，据我们所知，与粪-口传播相反，目前还没有证据证明来自肠道的SARS-CoV-2的系统性感染。10例中有6例检测到病毒血症死于致命新冠肺炎感染的个体；病毒血症的存在于重病患者中是无可避免的，同时也更可能发生在免疫系统受损的患者中。在肠道感染过程中，SARS-CoV-2可能对RAS有多重影响，因为肠道上皮局部RAS具有全身RAS的所有成分。肠上皮细胞上的ACE2由腔内Ang II产生Ang-1-7。Ang-1-7与Mas受体的结合可通过特异性调节腔内葡萄糖转运蛋白SGLT1（腔内）和GLUT-2（腔内）来阻断肠道中的葡萄糖转运，类似于胰腺（图1）。ACE也存在于肠上皮细胞的管腔表面。ACE也存在于肠上皮细胞管腔表面。ACE参与消化酶的降解，产生游离氨基酸，也影响细菌代谢，产生包括Ang II在内的生物活性肽片段。如图1所示，Ang II是肠上皮细胞顶端膜AT1R的一种激动剂，通过上调NHE3活性刺激饮食中的钠的吸收。当SARS-CoV-2下调管腔ACE2时，裂解Ang II，从而降低Ang-1-7的水平并降低Mas活化。较多的Ang II（以及较少的Ang 1-7）导致管腔AT1R活化并增强通透性，从而导致所谓的肠漏综合征（图1）。

图1 新冠肺炎患者肠道中肾素血管紧张素系统（RAS）失调。所有RAS成分都在肠道局部重演。ACE2作为SARS-CoV-2的受体，促进病毒感染和复制。SARS-CoV-2的Spike s蛋白与ACE2的胞外结构域结合可能导致ACE2/ B⁰AT1的内化。B⁰AT1作为色氨酸的氨基酸转运体。色氨酸刺激肠内分泌l细胞释放GLP-1和GIP，这是调节胰岛胰岛素生产β细胞和抑制胰高血糖素生产α细胞的关键肠促胰岛素，从而调节血浆葡萄糖水平。SARS-CoV-2通过下调肠道ACE2 - B0at1扰乱葡萄糖和钠的稳态。ACE2水平的降低可能通过减少Ang-1-7的产生和MAS受体的激活导致肠道菌群失调，导致肠道对葡萄糖的无阻碍和增加吸收。生态失调可能导致肠道屏障的破坏，从而释放微生物产物进入循环。在新冠肺炎受损患者中，这些变化可能会加重全身炎症反应。

    ACE2曾被证明可调控肠道中B⁰ AT1的表达。B⁰ AT1是肠道中主要的顶膜转运蛋白，其在Na +耦合的中性氨基酸（例如色氨酸）的摄取中起作用。重要的是，B⁰AT1底物，尤其是色氨酸和谷氨酰胺，发出信号来下调淋巴样促炎细胞因子，促进紧密连接的形成，激活抗菌肽的释放并调节粘膜细胞自噬作为防御机制（图2）。可能会受到新冠肺炎感染的干扰，并导致肠肠漏。值得注意的是，肠道屏障的SARS-CoV-2破坏可能导致全身性细菌脂多糖和肽聚糖升高，并增强炎症反应。因此，渗漏的肠道和微生物生态失调可能导致重症新冠肺炎患者的细胞因子风暴(图2)。

图2 新冠肺炎感染者可出现腹泻、恶心、呕吐等症状。这可能导致病毒在粪便中脱落，最终导致SARS-CoV-2的粪-口传播。一个人的肠道微生物组可能决定了对炎症性肠病和新冠肺炎感染的易感性。在小肠中，上皮细胞摄取的色氨酸减少，通过减少mTOR激活，导致抗微生物肽的释放减少。在大肠上皮细胞中，肠道菌群的失调导致促炎细胞因子释放增加，紧密连接形成的缺失和黏膜细胞自噬的改变。

最近的一项研究表明，SARS-CoV-2（S1）的突触蛋白如何与ACE2和色氨酸转运蛋白B⁰ AT1复合物相互作用。在S1结合时，ACE2：B⁰AT1复合物在肠道内被内化。病毒诱导的ACE2内化，通过降低一个关键氨基酸转运体的功能，可能对葡萄糖稳态产生不利影响（图1）。在健康的肠道中，B⁰ AT1转运的色氨酸会激活粘膜肠内分泌L细胞，释放肠促胰岛素，例如GLP-1和GIP。肠促胰岛素进入循环调节葡萄糖稳态。因此，这一关键调控通路可能在新冠肺炎患者中受到干扰，并可能在一定程度上解释非糖尿病患者的高血糖。因此，SARS-CoV-2可以轻易感染表达ACE2的肠上皮细胞，导致局部肠道RAS改变，并可能下调肠道ACE2- B⁰AT1细胞表面表达，进而导致一系列下游后遗症，从而促进肠道渗漏综合征和血浆细菌脂多糖和/或肽聚糖含量升高，可增强新冠肺炎患者的全身炎症。

5 可调节ACE2的治疗方法

如上所述，病毒介导的肠道ACE2表达降低可能会使RAS从保护臂（ACE2/ Ang-1-7 / Mas）向有害臂（ACE / Ang II / AT1R）移动，在肺中显示具有有害作用。从概念上讲，人们可以认为恢复上皮ACE2水平将有助于恢复紊乱的RAS和肠道氨基酸摄取的平衡，并使新冠肺炎患者受益。啮齿动物研究表明ACEI和ARB增加心脏、肾脏和主动脉中ACE2mRNA的表达。在心肌梗塞的大鼠模型中，ARB氯沙坦和奥美沙坦可增加ACE2表达。因此，应用ACEI和ARB恢复肠道ACE2表达可能是新冠肺炎感染个体的一种有效治疗策略。同时，没有临床证据表明ACEI或ARB通过增加SARS-CoV-2的细胞受体，会改变病毒感染的易感性或增加已感染者患严重疾病的风险。

Yisireyili等人证明ARB、厄贝沙坦可抑制RAS激活，恢复ACE2表达，抑制应激诱导的肠道炎症。ARB通过抑制Ang II / AT1R和增加ACE2激活Ang-（1-7）/ Mas通路来对抗炎症信号，从而具有抗炎作用。氧化损伤引起的应激直接通过调节肠道哺乳动物雷帕霉素（mTOR）和p70 S6激酶（p70S6K）激酶，直接下调ACE2 / B 0 AT-1活性，降低α-防御素水平，改变肠道菌群，并增加犬尿氨酸途径中的酶，在色氨酸代谢中很重要。这些结果表明，厄贝沙坦和ARB作为一类药物，甚至可能作为新冠肺炎患者的肠道炎症治疗药物。Vuille-dit-Bille等人证明，在人类受试者中使用ACEI，与未处理对照组相比，十二指肠ACE2 mRNA表达水平增加了1.9倍。目前，新冠肺炎感染者的临床数据正在迅速获得，不久ACEI或ARB治疗对预后的影响可能会被确定。

Monteil等人在VeroE6细胞和人血管、肾类器官模型中显示，rhACE2能有效阻断SARS-CoV-2感染。这一发现得到了Lei等人随后的一项研究的支持，该研究显示，利用ACE2的细胞外结构域附着在IgG的Fc区域上，也能产生类似的效果。Batlle及其同事最近研究了重组人ACE2 (rhACE2)治疗重症新冠肺炎患者的应用。目前正在欧洲进行II期临床试验(NCT04335136)。rhACE2在有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和肺动脉高压的健康志愿者和人类受试者中耐受性良好。此外，Hemnes等人提供了强有力的支持，认为rhACE2在肺功能障碍的IIa期表现为Mas激活，单个输注rhACE2(0.2或0.4 mg·kg -1静脉注射)的开放标签试点研究。rhACE2耐受良好，心排血量和肺血管阻力显著改善。rhACE2输注还与2-4小时内血浆炎症标志物减少和2周后血浆SOD2升高相关。综上所述，证据支持ACE2是一种保护肺部免受损伤(以及心脏、肾脏、血管或肠道等多种其他组织的损伤)的关键分子这一概念。然而，目前还不清楚rhACE2系统给药会对肠道产生什么影响。有人认为静脉注射ACE2可促进全身Ang-1-7的生成，Ang-1-7可激活肠内皮内Mas，恢复肠血管屏障完整性，减少微生物产物进入循环的渗漏;然而，这还需要实验来验证。

    尽管尚未获得FDA批准，但使用表达ACE2的转基因细菌将来可能会成为直接靶向肠道的治疗策略。为了克服大规模生产高质量ACE2（hrACE2）的挑战，Verma等人开发了一种一种基于益生菌种paracasei (LP)的表达和递送系统，作为人类ACE2口服传递的活载体。他们表明密码子优化的ACE2可以在LP中有效表达。他们开发出表达分泌ACE2的重组LP，与霍乱毒素的无毒亚基B融合，后者作为载体促进跨粘膜运输。在两种糖尿病小鼠模型中，LP提高血清和组织中的ACE2活性，慢性灌胃LP减少微血管并发症。这些结果为利用工程益生菌物种作为人类ACE2的活载体的可行性提供了概念证明，并可能在未来代表一种纠正肠道生态失调的策略，同时提高血清ACE2水平。需要说明的是，ACE2是严重糖基化的，而且ACE2和SARS-CoV-2刺突糖蛋白之间的结合似乎高度依赖于糖修饰，这在细菌来源的ACE2中将是根本不同的。

总而言之，随着全球新冠肺炎大流行的到来，迫切需要开展更多基础和临床研究，以解决威胁生命和导致发病的未解问题。这个简单的观点将注意力引向了在肠上皮细胞管腔表面高表达的SARS-CoV-2受体ACE2。在肠道中，ACE2稳定氨基酸转运体B⁰AT1的表达，从而控制氨基酸摄取。SARS-CoV-2通过下调肠道ACE2，通过提高血浆细菌脂多糖和/或肽聚糖水平，改变肠道微生物群，增强全身炎症反应，促进漏肠综合征的发生。以RAS轴为靶点，通过抑制ACE或通过提供rhACE2或添加表达ACE2的转基因细菌来增强肠道ACE2，可能是改善新冠肺炎患者临床结局的合理策略。

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