CRISPR是2020年诺贝尔化学奖项目，让生物学家容易掌握的简便基因编辑工具，也可用于人类疾病的基因治疗。在许多领域都已经带来了革命性影响，最近这一技术在疼痛治疗方面也产生了重要成果。

某些药物镇痛效果非常好，例如羟考酮，但是这种药物也会在大脑中产生其他意想不到的后果，药物成瘾和呼吸中枢被抑制。这也是许多强效中枢镇痛药的普遍问题。最近在老鼠身上进行的一项研究表明，通过沉默与疼痛信号有关的基因，某些类型的疼痛可以被预防或逆转，且不会产生明显的副作用。如果这种方法能够经受住进一步的测试，它将为慢性疼痛患者提供比阿片类药物更安全、更持久的选择。

亚利桑那大学研究疼痛机制和潜在治疗方法的神经科学家拉杰什·康纳(Rajesh Khanna)说:“这是一项非常漂亮的工作。”他说，尽管基因疗法在治疗罕见和危及生命的疾病方面取得了成功，但很少有团队探索用基因方法治疗疼痛。这是因为人们一般不愿意永久地改变基因组，以解决一些疾病，尽管这些疾病使人丧失能力，但并不总是永久的或致命。但是新方法不会改变DNA序列本身，而且理论上是可逆的，Khanna说。“我认为这项研究将成为新的基准。”

手指一刺或打肠道一拳都会引起疼痛，因为贯穿我们身体的疼痛神经分支进入脊髓，将信息传递给大脑。即使在最初的伤口愈合后，这些信息也会持续存在，导致慢性疼痛。

为了发出电信号，痛觉神经依赖于离子通过细胞膜蛋白通道的流动。其中一个被称为Nav1.7的通道，在出现故障时会引起显著的疼痛障碍。带有使Nav1.7过度活跃的基因突变的人更容易出现灼痛发作。那些有使Nav1.7失效突变的人根本不会感到疼痛。

Würzburg大学的神经学家克劳迪娅·索默(Claudia Sommer)说:“你可以在教科书上找到这些没有手指、只有半个鼻子的孩子的可怕照片，因为他们没有注意到自己受伤了。”

Nav1.7是止痛药的一个明显靶点，但阻断该通道本身被证明是非常棘手的。一些早期候选药物在临床试验中都失败了。一个主要的挑战是找到一种与Nav1.7结合的药物，同时避免影响该Nav家族中对神经系统、心脏和其他器官重要的类似通道。

这项新的研究中，研究人员目标是减少细胞首先产生的Nav1.7的数量。加州大学圣地亚哥分校的生物工程师安娜·莫雷诺和她的同事改良了基因编辑器CRISPR的“分子剪刀”。切割酶Cas9的改变使得它在不切割Nav1.7的情况下与制造Nav1.7的DNA结合，从而有效地阻止了Nav1.7蛋白的制造。研究人员通过将Cas9与抑制因子(另一种抑制基因表达的蛋白)结合来增强这种沉默效应。

研究人员在使用化疗药物紫杉醇的老鼠身上测试了Cas9方法，以及使用另一种名为锌指的基因编辑蛋白的类似方法，紫杉醇会导致癌症患者的慢性神经疼痛。研究小组通过用一根细尼龙丝戳动物的爪子来测量疼痛。紫杉醇促使小鼠从较温和的刺痛中撤退，这表明正常的无疼痛刺激已经变得疼痛。但是，在脊髓液中注射基因沉默治疗1个月后，啮齿动物的反应与从未注射过紫杉醇的老鼠很相似，而未经治疗的啮齿动物仍然敏感，研究小组今天在《科学转化医学》上报告说。

这种方法也可以在注射致炎化合物卡拉胶或一种增加疼痛敏感性的BzATP分子之前预防疼痛。当它们的另一只爪子(没有被卡拉胶发炎)暴露在热表面时，经过处理的老鼠与未处理的老鼠表现没有区别。莫雷诺说，这是一个令人鼓舞的初步迹象，表明注射并没有完全抑制Nav1.7，从而导致所有疼痛产生危险的麻木感。到目前为止，行为测试还没有发现潜在副作用的证据;注射似乎没有改变动物的运动、认知或焦虑水平。

莫雷诺说，目前还不清楚注射的效果会持续多久。她的团队在治疗10个月后研究了接触角叉菜胶的小鼠，仍然看到了效果。但她预计表观基因组(修饰DNA和调节基因表达的化合物)的变化可能会随着时间的推移自然逆转基因沉默蛋白的作用。

Ionis制药公司神经学主管Holly Kordasiewicz说，这种方法“非常聪明”。该公司正在开发一种通过反义寡核苷酸基因链来阻止Nav1.7的生产的疼痛疗法，Kordasiewicz说，这种疗法的效果可能比基因沉默疗法持续时间更短。

然而，伦敦大学学院的神经生物学家约翰·伍德警告说，成本可能会阻止基因疗法成为治疗像慢性疼痛这样常见疾病的一种方法。“基因疗法在智力上确实非常吸引人，”他说，但是制造疗法太昂贵了——尤其是将遗传物质传递到细胞的病毒——许多公司都不愿意投资于此。

莫雷诺希望最终的基因沉默疗法能比已经在临床应用的基因疗法更低的剂量(和费用)，部分原因是它可以通过脊髓注射精确地输送到目标细胞，而不是在血液中循环。

她和她的合作者还成立了一家公司Navega Therapeutics来开发他们的方法。他们将从治疗遗传性红斑肢痛症开始，这是一种由Nav1.7过度活跃引起的罕见的遗传性疼痛障碍。莫雷诺希望这种方法最终能治疗更常见的慢性疼痛，包括化疗和糖尿病引起的神经疼痛。该公司目前正在为研究的关键下一步做准备:在非人类灵长类动物身上进行测试。

Science Translational Medicine  10 Mar 2021:
Vol. 13, Issue 584, eaay9056
DOI: 10.1126/scitranslmed.aay9056