载脂蛋白E(ApoE)是大脑内丰度最高的载脂蛋白之一，同时也是阿尔茨海默病的最大风险因素，但是致病机制一直不清楚。ApoE在大脑内主要由胶质细胞产生，然后与富含胆固醇的高密度脂蛋白复合物结合，以ApoE particle的形式通过ApoE的受体被神经元摄取。神经元主要依赖于ApoE介导的胆固醇跨细胞运输，而其自身的胆固醇合成通路则是被显著抑制的。但是，神经元的胆固醇代谢通路是如何被抑制的以及这种代谢重编程对神经元功能的影响尚不清楚。

该研究首先发现了胶质细胞来源的ApoE显著抑制神经元内的胆固醇合成途径上关键酶，从而对神经元的胆固醇合成代谢进行抑制。ApoE通过抑制胆固醇的合成显著累积了胆固醇合成的前体乙酰辅酶A。该研究发现，ApoE可以通过上调细胞核内乙酰辅酶A的水平，显著增加组蛋白的乙酰化水平。神经元的功能，特别是学习记忆等认知功能的实现需要基因表达的精确调控，而表观遗传调控机制，特别是组蛋白乙酰化与该过程密切相关。该研究表明，ApoE通过调控乙酰化组蛋白在启动子区的水平，调控早期应答基因的转录。

神经元的功能特别是学习记忆等认知功能的实现需要基因表达的精确调控，而表观遗传调控机制，特别是组蛋白乙酰化与该过程密切相关。进一步揭示ApoE是否通过调控组蛋白表观遗传修饰影响学习记忆的过程，利用胶质细胞ApoE敲低的小鼠进行恐惧记忆刺激，发现与对照小鼠相比，组蛋白乙酰化的水平在ApoE敲低的小鼠大脑有着显著降低，同时早期响应基因的转录水平也显著下降。进一步的研究发现，这些早期响应基因的启动子区的组蛋白乙酰化修饰有着显著的降低。

该研究发现ApoE对神经元的代谢调控是依赖于其所携带的miRNA来实现的。对ApoE particle所携带的miRNA的进行分析，发现很多高丰度的miRNA可以特异性结合多个胆固醇合成酶的3’UTR序列,从而影响这些合成酶的水平。这种精确的调控网络，确保了胆固醇合成通路被有效地抑制。

重要的是，ApoE介导的神经元的代谢和表观遗传调控表现为明显的亚型特异性，ApoE4调控神经元胆固醇代谢和表观遗传的能力显著弱于ApoE3。这种差异是来源于其所携带的miRNA的水平的不同。在同样的恐惧记忆刺激范式下，相对于ApoE3小鼠，ApoE4小鼠大脑内的组蛋白乙酰化的水平有着明显的下降，早期应答基因的转录水平也有着显著的下调。这些结果解释了不同亚型的ApoE小鼠在认知行为上的差异表现。该研究揭示了不同亚型的ApoE不同程度地调控神经元代谢和表观遗传，从而参与阿尔茨海默病的病理进程。

该项研究阐明了ApoE在大脑中的全新功能，揭示了胶质细胞来源的ApoE通过调控神经元的脂代谢和表观遗传过程影响学习记忆的新机制，同时也对ApoE4参与阿尔茨海默病的病理进程提供了全新的诠释。

该研究获得了了科技部、中科院、国家自然科学基金委的资助，同时也得到了安徽省自然科学基金和中国科学技术大学的大力支持。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.01.005