高度警惕猪冠状病毒可能对人类造成的危害

PNAS论文警告：

一种从蝙蝠传播到猪的冠状病毒可能构成对人类健康的另一种威胁。

在2003年SARS冠状病毒（SARS-CoV）大流行之后，野生动物中采样检测的结果告诉我们，蝙蝠窝藏了许多类似SARS冠状病毒的病毒，其中某些蝙蝠病毒具有引发大流行（pandemic）的潜力。但此次疫情过后，世界上只有极少数实验室仍在继续研究SARS-CoV，而大型制药公司对这种病毒都失去了兴趣，因为这种病毒似乎已经从地球表面消失，与SARS冠状病毒相关的抗病毒药物或疫苗的研究随后都成了赔钱的买卖，似乎也没有在未来赚到钱的希望，所以几乎所有的相关研究都半途而废了。

因此，当新冠病毒在2019年末突然出现时，人类完全无法阻止该病毒在全球范围内的快速蔓延。如果我们有先见之明，并预先提供资金支持来开发相关的抗病毒药物或疫苗研发，这场由冠状病毒引起的大流行本来可能避免爆发，爆发后本来也可能及时终止。

当前，人类与新冠病毒的斗争还在如火如荼地进行，而一种新的可能同样危险的冠状病毒的威胁又在地平线上出现。据今年8月18日发表在《PNAS（美国国家科学院院刊）》上的一篇研究论文（见参考文献1）提供的研究数据，一种从蝙蝠传播到猪的冠状病毒可能构成对人类健康的另一种威胁。

　　在过去的80年里，有多种新型冠状病毒在猪群中引起了相关疾病的广泛爆发和巨大的经济损失，这些感染猪的冠状病毒包括传染性胃肠炎病毒(transmissible gastroenteritis virus，TGEV)、猪呼吸道冠状病毒(porcine respiratory coronavirus，PRCV)、猪流行性腹泻冠状病毒(porcine epidemic diarrhea coronavirus，PEDV)、猪血凝性脑脊髓炎病毒(porcine hemagglutinating encephalomyelitis virus，PHEV)和猪δ冠状病毒（porcine deltacoronavirus，PDCoV)。

　　猪急性腹泻综合征冠状病毒(swine acute diarrhea syndrome coronavirus，SADS-CoV)是一种新发现的高度致病的病毒，可能由密切相关的蝙蝠冠状病毒HKU2演化而来，该病毒在中国和其他地区的菊头蝠（Horseshoebats，Rhinolophus spp.）中流行。在局部疫情爆发点附近的菊头蝠拥有与SADS-CoV毒株序列高度相似的病毒HKU2，表明SADS-CoV可能起源于蝙蝠(２)。2016年10月至2019年期间，中国各地猪群出现了多起新型冠状病毒疫情，造成仔猪致命疾病的暴发。SADS-CoV的感染与急性腹泻和呕吐有关，5天以下的仔猪死亡率为90%(２、３、４)。中国的养猪业分布广泛，人与猪接触的机会很多，因此有必要增加投入来了解该病毒及其在哺乳动物中的致病潜力，特别是应当了解SADS-CoV是否可能感染人类。　　

　　同一个健康（One Health）的理念认定人类、动物和环境的健康是紧密联系在一起的。在21世纪,有三种新的人类冠状病毒和三种新的猪冠状病毒突然在全球范围内出现和传播,表明迫切需要采用适当的策略及时识别具有高风险的人畜共患冠状病毒。当代人类冠状病毒较早出现的有四种：HCoV NL63、 HCoV 229E、HCoV OC43和 HCoV HKU1,可引起儿童和成人的普通感冒。这些病毒可能起源于20世纪初以前的蝙蝠、啮齿动物或牛的毒株。在本世纪又有三种新的高致病性人类冠状病毒出现，包括2003年首先在中国出现的严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)和2012年在中东出现的中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)。SARS-CoV和MERS-CoV导致非典型肺炎迅速发展为急性呼吸窘迫综合征，死亡率分别为10%和35%。而具有在人群中流行潜力的非典型SARS和SARS样冠状病毒一直在东南亚和其他地区的蝙蝠种群中传播，并于2019年演变成在全球造成空前危害的SARS-CoV－2。显然,引起人畜共患病的冠状病毒对人类和其他重要家养物种的跨物种传播潜力仍然很高，是全球应当重点关注的病原体(2)。

　　病毒分类上冠状病毒科分为α、β、γ和δ四个属。SADS-CoV属于α冠狀病毒屬（Alphacoronavirus,、α-CoV），与可引起人类普通感冒的冠状病毒HCoV-229E和HCoV-NL63（也归类于α冠狀病毒屬）有较密切的亲缘关系。然而，人抗HCoV-NL63血清并不能阻止SADS-CoV的感染（不能中和rSADS-CoV），说明同属于人类α冠狀病毒屬的病毒在群体免疫中的交叉保护作用有限。

　　已知许多冠状病毒的感染分别需要不同的细胞受体，例如SARS-CoV和SARS-CoV2需要血管紧张素转化酶2（ACE2），MERS-CoV需要DPP，HCoV-229E需要APN。针对这些细胞蛋白的抗体却不能阻止细胞感染SADS-CoV，这表明一定有不同的细胞受体引发该病毒的感染。

　　由于冠状病毒在猪肉行业造成了严重的经济损失，而猪又经常是人类疾病暴发的关键中间宿主，因此上述PNAS论文的作者们合成了SADS-CoV基因组的全长感染性克隆，构建了野生型(r)SADS-CoV和可表达番茄红荧光蛋白（tomato red fluorescent protein，tRFP ）的衍生型重组病毒rSADS-CoVtRFP，并用这些病毒在体外研究病毒复制、转录程序和基因表达。作者观察了猪、灵长类、猫和人细胞系在受到该病毒感染后病毒的增殖情况，评估了多种细胞对SADS-CoV的敏感性和相容性（permissivity），最终目的是评估人类对SADS-CoV跨物种传播和复制的易感性。

　　结果表明：rSADS-CoV可在多种动物和灵长类连续细胞系，包括人肝癌和直肠癌细胞系中有效复制。特别值得关注的是， rSADS-CoV 还能在几种不同的原代人肺细胞和原代人肠细胞中有效复制。这表明SADS-CoV具有跨物种传播的内在潜力，是一种潜在的高风险新冠病毒病原体。

　　我们应该做些什么来防止另一场类似SARS-CoV-2的冠状病毒可能引起的毁灭性大流行?

　　毫无疑问，应当积极探寻可以抑制SADS-CoV(以及大量的蝙蝠SARS样冠状病毒)的抗病毒药物及可预防所有冠状病毒感染的安全有效的广谱疫苗。此外，经常接触猪群的人员应该定期检查是否存在类似SADS-CoV的病毒。

在SARS-CoV-2大流行之后，我们不能再忽视冠状病毒和其他在蝙蝠、啮齿动物和其他动物中传播的病毒对人类构成的威胁。利用2019年之前获得的相关科学知识，我们原本可以预防SARS-CoV-2大流行。我们应当吸取沉痛的教训，作好充分的准备，将冠状病毒的下一次大流行扼杀在萌芽之中。

参考文献：

1.　C.-E.Edwards et al., Swine acute diarrhea syndrome coronavirus replication in primary human cells reveals potential susceptibility to infection（猪急性腹泻综合征冠状病毒在人原代细胞中的复制揭示了潜在的对感染的易感性）, PNAS, first published October 12, 2020;　 https://doi.org/10.1073/pnas.2001046117　

2.　P. Zhou et al., Fatal swine acute diarrhoea syndrome caused by an HKU2-related　coronavirus of bat origin. Nature 556, 255–258 (2018).

3.　L. Gong et al., A new bat-HKU2-like coronavirus in swine, China, 2017. Emerg. Infect.　Dis. 23, 1607–1609 (2017).

4.　L. Zhou, The re-emerging of SADS-CoV infection in pig herds in southern China.　Transbound. Emerg. Dis. 66, 2180–2183 (2019).

5.　Y.-W. Huang et al., Origin, evolution, and genotyping of emergent porcine epidemic　diarrhea virus strains in the United States. mBio 4, e00737-13 (2013)

6.　C.-M. Lin, L. J. Saif, D. Marthaler, Q. Wang, Evolution, antigenicity and pathogenicity　of global porcine epidemic diarrhea virus strains. Virus Res. 226, 20–39 (2016)

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