【摘要】

从生命起源分析，病毒与细胞是相容的，对细胞的绝对依赖性引导了病毒的形成、发展、分布与演化，病毒存在必定有其生存、传播并延续长期宿主。与自然界的其它物种相同、人类也伴有一群以人为长期宿主并与人共存的病毒，这群病毒称人类长驻病毒群。

免疫系统具有对抗微生物入侵的功能，病毒与具备完善免疫系统的长期宿主存在一种特殊的共存机制；因免疫系统没有进入细胞识别并清除病毒核酸的功能，入侵病毒可在细胞内残留，利用残留病毒复制与免疫清除压力达成动态平衡而隐性存在。这是病毒与其长期宿主作为利益相关者和谐共处的常态，也是在物种的免疫系统发生后自然界病毒存在的常态，构成宿主的病毒微生态学。

常态病毒可发生抗原变异突破免疫压力而成为非常态，病毒可再次增殖扩散造成宿主群体的感染，待宿主建立新的群体免疫保护而回归常态。常态病毒的初次感染和非常态病毒的再次感染、可因激发免疫反应导致的免疫毒性而致病。

人类的长驻病毒群的确认与鉴定，对研究人类病毒性疾病与疫情的病源及流行规律、致病机理、临床表现与转归，以及防治有重大的指导意义。疫苗可成功预防常态病毒初次感染，而对于非常态病毒的再次感染，因既往疫苗与新抗原匹配的问题，理论上无效故难以评估疫苗的预防作用。

 【关键词】  长驻病毒群  非常态病毒   免疫毒性                          

病毒是具有独立基因组的生命粒子，细胞生物在生命周期中伴随有大量的病毒粒子。据近期报道，人体估计至少存在38万亿个细菌^[1]与380万亿多个病毒^[1]，这个庞大病毒组统称为人体病毒组（human virome）。但因病毒对细胞宿主的绝对依赖性，这个病毒组并不完全属于人体，大部分是以人体肺与呼吸道、胃肠道和泌尿生殖道等部位的细菌为宿主而存在的，其可能影响细菌微生态平衡间接影响人体，但与人体没有任何信息能量与生化代谢上的交集。与人类相关的只是其中一部分能够入侵并干扰人体细胞内外环境稳定或导致相应疾病的病毒群，是人类病毒学研究的主要对象。

自然界病毒的存在必定有其长期宿主，能入侵人类的病毒可分为两类，一类是以人类为长期宿主的病毒群，如人流感病毒、疱疹病毒、肝炎病毒等等；另一类是以人类临近物种为长期宿主但能跨物种感染人类的病毒群，如禽流感病毒、狂犬病毒、汉坦病毒等等；这两类病毒于人类有着完全不同感染机制、流行规律、发病机理、临床转归以及防治机制。前者为人类长常驻病毒群，人类普遍易感，可因人际传播而导致疫情；后者称为外源病毒群，在其长期宿主发生疫情时病毒逸出而机遇性跨物种感染人类。这两类病毒数量有限，是目前临床上常见的病毒性疾病的病原体，本文注重叙述导致人类病毒性疾病与疫情的病毒群（人类长驻病毒群）的起源、演化与转归，以及相应的致病机制与防治措施。

1.人类长驻病毒群的起源与演化

1-1细胞与生俱来的内源病毒群（endogenous virus）：

生命的定义为自然界一类能自我维系、繁衍与进化的物质体系，基因是最基础的能自我复制维系并进化的分子体系，在生命的起源和进化过程中，原始海洋中双脂层囊泡的出现创建了一个生物大分子发生发展的内环境；RNA是化学世界中唯一能自然产生功能行为的分子，自然的化学反应从随机RNA分子中选拔出功能性核酶、由随机走向高效定向的酶促反应；碱基配对是核酸分子的自然特征，核酶中RNA复制酶的出现催化核酶分子的配对复制，促使一个混沌的基因世界的产生；RNA复制酶的同源衍生物RNA逆转录酶的出现使基因以DNA连锁形成稳定有序的基因组世界；由RNA核酶诱导的编码蛋白质出现是生命进化华丽篇章，完成了生命从核酸信息向蛋白质发展而有型化的历程；随机组合的基因组在囊泡中随基因连锁不断扩大，当其中某个DNA基因组发展至足够庞大、其所含基因及其功能可基本掌控和代表囊泡整体性能时,细胞由此诞生，该基因组就成为细胞基因组。原始海洋中细胞生命的出现是宏观的，随机连锁发展的细胞基因组之间的差异直接导致了细胞之间的差异，以细胞为生命基本单位的物种的概念也由此发生。

从原始海洋囊泡中基因的发生到细胞生命的出现，大致可分为三个发展阶段：基因时期、基因组时期和细胞基因组；在前两个阶段，囊泡内基因和随机连锁的基因组可各自平等独立相竞发展，但当细胞基因组的形成后原始囊泡步入细胞时期^[3]，囊泡内其它同期发展独立游离的基因组，在细胞基因组逐步控制并代表囊泡整体性能状况下而陷于寄生状态、限于适应性生存、发展与演化，或被排除，那些能与细胞基因组及细胞内环境相容的被保留。某些独立游离的基因组可随细胞的分裂、增殖、融合、分泌、吞噬、芽生等方式在细胞间穿梭，其结构与行为已具备原始病毒的基本特性，成为各类原始细胞与生俱来的内源病毒（endogenous virus）、也是自然界病毒发生的源头。（图1.）

原始病毒进入细胞生命时期，在细胞内生存可借助细胞基因组的某些功能，所以可通过核酸复制“差错”丢失非必需基因序列^[4]，向“小而精”发展以利于寄生，经历长期进化病毒基因组不存在静止无效的冗长序列。

DNA病毒基因组以基因连锁形成；RNA因稳定性不能以此方式组成基因组，可由碱基配对以二、三级分子构型形成多条RNA组合的基因组，完成复杂的生物功能，如核糖体基因组^[5]。但受因分子结构稳定性的局限，RNA基因组核酸数量有限，如流感病毒含8条RNA链^[6]组成，呼肠病毒含有12-14条RNA链^[7]；RNA病毒^[8]的结构与形成、复制与演化，与DNA病毒完全不同，两类病毒没有发生与发展机制上的亲缘关系。

基因组时期    细胞基因组初成期    细胞时期

图1. 病毒基因组起源图。（注：原创图）[H1] 

1-2多细胞高等物种的长驻病毒群（permanent resident virus）

随着生命形式向多细胞高等物种进化，共生的内源病毒也随细胞的分化与性能改变、发生适应性变化，经相容性选择与分布，逐步演化为不同组织体细胞的内源病毒，故不同体细胞有各自的内源病毒群。与宿主的相容性决定了病毒严格的亲细胞特征，如肝炎病毒入侵肝细胞、流感病毒入侵

呼吸道上皮细胞、疱疹病毒感染皮肤或粘膜上皮细胞等。高等物种经生殖细胞传代以及有性繁殖机制的发生，使内源体细胞病毒传代延续受到极大限制，失去个体间传播通道的病毒则被淘汰。

由内源病毒演化而来的体细胞病毒因相容性可与宿主长期共生，但与细胞分裂传代直接延续的内源病毒在传播机制上有重大区别，个体间传播必须经历一个外界入侵感染过程，故称之为长驻病毒群（permanent resident virus）^[9]。在人类因生殖机制与胎盘屏障的隔离，除早期进化过程整合于基因组内的假病毒序列，尚未证实存在确切的内源性病毒颗粒。

1-3 跨物种感染的外源病毒群（exogenous virus）与细胞毒性（cyto-pathic virulence）

因病毒基因组微小以及缺乏纠错机制，具有复制增殖快与差错率高的特征，因此在细胞内病毒是以核酸序列具有差异的群体存在，形成病毒以准种及准种谱的生存方式，病毒序列分析往往代表检测概率最高的生存优势株。病毒复制差异可能导致病毒某些性能的突变，例如引导表面（蛋白）抗原变异的突变，可能导致病毒与相邻物种细胞膜配（受）体结合而入侵，发生病毒的跨物种感染，即一种物种的长驻病毒入侵另一个物种的细胞。跨物种感染是病毒扩大寄生物种获得发展的重要机制，其发生取决于病毒表面抗原的随机变异与两个物种接触的概率及进化史中的种源关系^[10]。例如禽类流感病毒、鼠类汉坦病毒及犬类狂犬病毒对人类的入侵。

跨物种感染的病毒进入异种体细胞，因无共生的相容性关系，其生存复制过程及相关底物可干扰细胞代谢导致细胞病变或死亡，即所谓病毒的细胞毒性。细胞毒现象是外源病毒感染的普遍特征，毒力强度取决于病毒入侵途径与数量以及与细胞的不相容程度；因不相容宿主不能长期携带病毒作为传染源导致物种群内流行。

细胞毒是以病毒与细胞不相容为基础发生的，这种现象与机制也可发生于物种体内不同类型细胞间的跨细胞感染，这类因体内病毒变异导致细胞毒发生的机制较为隐秘，可见于某些病毒性疾病发病机理的研究，例如隐匿于巨噬细胞的HIV通过跨细胞感染CD4细胞导致的艾滋病，麻疹病毒感染脑神经细胞引发的麻疹性脑炎等，均因体内病毒的跨细胞感染产生细胞毒而导致临床病情恶化。

1-4病毒的跨物种演化（trans-species involution）与人类长驻病毒群（permanent resident virus）                                          

由于病毒生存的准种特征，跨物种入侵的病毒随复制增殖，逐步展开有各种性能差异的准种表现^[11]，包括毒力差异，因生存优势低毒力株可相对延续，病毒准种谱逐步向低毒性株漂移，以适应于新宿主内生存发展，传代减毒现象也是病毒生存与演化的重要机制之一^[12]，最终无毒株演化为以新物种为长期宿主的同种病毒亚类；跨物种演化是病毒扩展的重要机制。如禽流感病毒通过跨物种演化、逐步发展为流行于禽、人、猪、狗等不同物种的流感病毒亚类^{[13, 14]}，同时人流感病毒也存在演化自不同物种的病毒版本。跨物种演化是渐变的与概率性的，如相容性太差演化可自然终止；如狂犬病毒与汉坦病毒可以感染人类，但尚无演化为以人类为长期宿主的病毒亚类。从猿至人的HIV是演化成功的案例，实验室病毒的连续传代培养获得无毒株用以制备病毒疫苗，证实病毒传代减毒的自然特征。

因跨物种演化形成核酸序列相似的同类病毒亚类，有其各自相容的长期宿主，演化成功的病毒株也就失去回复感染原先物种的能力，自然界人、禽、猪、狗等均可发生流感病毒流行是泛指流感病毒，尚未证实可同期交叉流行于两个物种的同一病毒株。

病毒跨物种感染及演化过程均发生在物种的体细胞层面，与前述内源病毒转化而来的长驻病毒具有同样传播与生存特征，统称为长驻病毒群（permanent resident virus）^[9]。病毒变异、跨物种感染、传代减毒演化是研究病毒来源与病毒性疾病的重要机理。从病毒序列分析，绝大部分人类的长驻病毒具有邻近物种同类病毒的基因痕迹，可见外源病毒的跨物种演化是人类长驻病毒群的重要来源。（图2.）

图2. 长驻病毒群来源的演化图，病毒与疾病。

2. 病毒与免疫

2-1长驻病毒群与免疫系统   免疫系统是多细胞高等物种抵御微生物（包括病毒）入侵以保持自身稳定的组织系统，病毒入侵具备免疫组织及功能的长期宿主虽因与体细胞相容无细胞毒作用、可与细胞共存，但初次感染过程将激发宿主的免疫反应，免疫应答可清除病毒和部分感染细胞，同时建立抵抗同类病毒再次入侵与扩散的免疫保护；因此病毒与具备免疫系统的长期宿主具有一种特殊的共生机制。

免疫功能是多细胞生物由细胞间识别自我与非我的基础上进化而来，这种识别基于细胞表面的标志物，如MHC抗原与Toll样受体等等，免疫效应细胞及分子通过识别病毒或细胞膜上的病毒蛋白，清除病毒或感染细胞, 抑制病毒扩散与发展。而病毒在细胞内是以核酸形式存在的，免疫系统没有进入细胞内识别核酸信息与清除核酸的机制，因此长驻病毒群可以在相应免疫反应存在状态下于细胞内隐匿性存在。在免疫清除压力下胞内病毒可有限复制，维持对免疫系统刺激,与免疫清除压力维持一种动态平衡，在免疫压力下于长期宿主体内隐匿性存在，是长驻病毒群的常态，参与长期宿主的病毒微生态学。这也是自然界所有以具备免疫系统的物种为长期宿主的病毒的生存常态。个体免疫失衡时隐匿存在的常态病毒可异常增殖并逸出，成为感染群体内新生个体的传染源。从体内相应抗体的存在可知与人类密切相关的参与人类微生态的病毒也就是目前人类已知的数十种。

2-2 病毒的免疫毒性与免疫发病机理  在病毒入侵激发宿主免疫反应的周期中，伴随免疫复合物的形成、感染细胞的溶细胞损害、以及各种细胞因子、炎症因子的释放与激活，可导致细胞与组织的炎症性损伤、以及宿主的系统性炎症反应，这种随免疫反应平行出现的病理现象称为免疫毒性^[15]。长驻病毒群与细胞相容而无细胞毒性，其致病机制主要是免疫毒性所致，因免疫病理导致宿主的临床疾病过程，形成与免疫反应周期密切相关的免疫发病机理。

长驻病毒在免疫系统制约下与宿主和谐共存，是长驻病毒群的常态。初次感染激发免疫反应导致的免疫毒性，是这类病毒的主要致病因素^[15]。从病毒入侵到免疫效应发生8~10d的周期，形成从感染到疾病发生之间一个极具规律的潜伏期^[16]。在此期间，病毒因无清除因素可在体内自由增殖扩散与逸出，宿主成为无症状传染源，因相容性群体普遍易感，待显性病症发生时感染已经预先扩散，造成大规模疫情发生，人类大范围的病毒性疫情主要由人类长驻病毒群所造成的。除外隔离传染源，疫情的平息取决于因普遍感染或疫苗应用所建立的群体免疫保护^[17]。

这类病毒感染的临床症状主要取决于免疫病理发生的强度，如免疫反应适时适度，感染与免疫过程可表现为隐匿性的，如在流感疫情时显性病例背后伴随的庞大的隐性感染群体，最终同样获得免疫保护。而免疫反应过强或宿主体质敏感，临床可出现强烈的病症，甚至发生细胞组织严重损伤难以修复的致残或致死现象，如临床上重症天花、麻疹与脊灰炎等病例。

另外涉及疾病严重程度的重要因素是免疫毒性涉及的靶细胞或器官，入侵皮肤或粘膜细胞的疱疹病毒极少危及人的生命，入侵呼吸道上皮细胞的流感病毒也无直接的致死因素；但波及血管内皮细胞引发全身及脏器出血性损害的埃博拉（Abola）病毒致死率就很高，而损伤神经细胞的脊髓灰质炎病毒致残率极高。

免疫毒性是长驻病毒导致疾病的主要机制，待症状出现表明免疫系统已经启动清除病毒与感染细胞的效应，病情严重程度与免疫反应强度直接相关，临床实践中常用免疫抑制治疗将过于强烈的反应控制在适当程度以维持生命。因康复后病毒可在免疫压力下留存，理论上不存在增强免疫功能彻底清除病毒的问题。

3．病毒与疾病

3-1. 长驻病毒群与病毒分类

当明确病毒的发生、形成、发展、分布、演化规律以及其存在对细胞的绝对依赖性，已知病毒是与长期宿主共存的，对于具有免疫系统的长期宿主，病毒是在免疫系统控制下隐匿性生存，并因相容性造成群体普遍感染；人类群体相应抗体的存在证实了长驻病毒群感染史与隐性存在。尽管群体内个体因免疫失衡可发生隐匿的病毒复燃而逸出（如疾病、衰老、药物等因素），但在已有的群体免疫保护下不会导致异常，因此临床上不易感知长驻病毒群的常态存在。

一个物种的长驻病毒对另一物种而言就是外源病毒，当某一物种的长驻病毒变异逸出发生跨物种感染时，因细胞毒性可直接导致宿主发生疾病，但因不能携带发生群内传播，例如禽类流感疫情时，病毒逸出机遇性感染人类，但不会发生人际传播导致疫情；狂犬病毒同样也不会发生人际传播。因此临床病毒学研究首先得定义宿主，人类长驻病毒群与外源病毒的确认与鉴定，对研究人类病毒性疾病与疫情的防治有重大指导意义。人类长驻病毒群与外源病毒对于人类具有完全不同感染机制、流行特征、致病机理、临床表现与转归及防治措施。

3-2. 长驻病毒群与人类病毒性疫情

由于人类长驻病毒群与人体细胞的亲和性及相容性，可以发生人际传播，导致群体广泛感染，是引发人类病毒性疫情的主要病毒群；对于新生个体，初次感染因激发免疫反应所伴随的免疫毒性导致的临床疾病过程是难以避免的，对于人类、新生个体平均每年5-6次的病毒显性感染以及更大基数隐性感染是临床常见的^[18]，由于疫苗对预防这类常态病毒初次感染所导致的疾病发挥决定性作用^[19]，因此一些常见病毒性疾病如天花、麻疹与脊灰炎等因此而几近消失。在各国婴幼儿免疫计划的应用下，人类已基本控制了这类常态病毒的初次感染导致的疾病。

除此之外，长期处于免疫压力下的常态病毒会因抗原变异逃逸免疫压力处于非常态，导致原有的群体免疫保护不再有效，非常态病毒相当于一株新的病毒可再次增殖并扩散，导致群体内普遍感染，病毒新抗原激发新的免疫反应导致群体内疾病流行，最终待新的群体免疫保护形成达到新的平衡而回归常态，例如人流感流行的周期性发生，疫情的平息依赖于群体免疫保护的重建。理论与实践表明导致这类非常态病毒扩散传播和疫情流行的病毒变异，发生于群体中，人类病毒性疫情的感染源是源于人类群体内长驻病毒群的抗原变异。

由于外源病毒感染的致病机理既有细胞毒性又能激发免疫毒性，病程较复杂而危重，如禽流感病毒、狂犬病毒、汉坦病毒对人类的感染等。因此临床上这两类病毒感染性疾病很易鉴别。目前人类常见的流行性病毒性疾病：如麻疹、天花、脊髓灰质炎、水痘、风疹、疱疹病毒，腮腺炎、乙脑、巨细胞病毒，甲型肝炎、乙型肝炎、登革热病毒以及人流感病毒等等，包括HIV、HPV均属于人类长驻病毒群；根据流行与发病规律，新近逐步为人们熟知SARS（冠状病毒）、Ebola、MERS、Zika等病毒也应归于人类的长驻病毒群。这类病毒具有共同的致病机制，仅因为入侵途径和感染细胞的差异、宿主免疫反应强度、以及免疫病理分布的不同而导致临床上各类疾病表现的差异。

由于传代减毒机制，体内长驻病毒不会出现细胞毒性的变异，但可因变异发生体内的跨体细胞感染，因而发生细胞毒性而导致疾病，如上所述艾滋病和麻疹性脑炎等发病机制，这类长驻病毒致病机制因细胞毒作用而产生，而未涉及免疫发病机理，临床表现更为隐蔽而复杂。抗病毒药物在这些特殊的慢性病毒感染性疾病中成为主要治疗措施。^[20]

3-3.人类长驻病毒性疾病的防治

由于病毒的致病机理主要是免疫毒性，疾病的发生与免疫反应强度直接相关，除对症处理与整体支持之外，临床治疗主要应用免疫制剂，以适时适度的免疫反应度过感染过程，最终由免疫效应控制病毒达到平衡而康复，儿童常见病毒性传染病很少在成年人发生，归因于长驻病毒群自然感染后体内病毒微生态的建立。疫苗是可避免显性免疫毒性的人工制剂，用于与免疫发病机理相关疾病的预防，可成功预防婴幼儿常态病毒初次感染，而对于成人非常态病毒的再次感染，因既往疫苗与新变异抗原匹配的技术问题，疫苗的预防作用难以评估。

参考文献

1.       Sender R, Fuchs S, Milo R. Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body[J]. PLoS Biol, 2016. 14(8): e1002533.

2.       Mokili, JL, Rohwer F,Dutilh BE. Metagenomics and future perspectives in virus discovery[J]. Curr Opin Virol, 2012. 2(1): 63-77.

3.       Zhu TF, Szostak JW. Coupled Growth and Division of Model Protocell Membranes[J]. Journal of the American Chemical Society, 2009. 131(15): 5705-5713.

4.       Tazzyman SJ, Bonhoeffer S. Why There Are No Essential Genes on Plasmids[J].. Mol Biol Evol, 2015,32(12):3079-3088.

5.       Porokhovnik L, Lyapunova N. Dosage effects of human ribosomal genes (rDNA) in health and disease[J]. Chromosome Res., 2019. 27(1-2): 5-17.

6.       Butler D. Flu genomes trace H7N9 evolution. Nature, 2015. 519(7542): 137.

7.       Flowers EM, Bachvaroff TR, Warg JV, et al. Genome Sequence Analysis of CsRV1: A Pathogenic Reovirus that Infects the Blue Crab Callinectes sapidus Across Its Trans-Hemispheric Range[J]. Front Microbiol, 2016. 7: 126.

8.       Flores R, Gago-Zachert S, Serra P, et al. Viroids: survivors from the RNA world? [J]Annu. Rev. Microbiol., 2014. 68: 395-414.

9.       Guomin C, Junru W. Permanent Resident Virus in Human Beings, Viral Microecology of Human Being[J].  . Am J Biomed Sci & Res. , 2019. 3(3):229-235.

10.    Wágnerová M, Chalupkova A, Hrabovska Z,et al. Possible role of different animal species in maintenance and spread of murine gammaherpesvirus 68 in the nature[J]. Acta Virol., 2015. 59(1):14-19.

11.    Sanz-Ramos M, Rodríguez-Calvo T, Sevilla N. Mutagenesis-Mediated Decrease of Pathogenicity as a Feature of the Mutant Spectrum of a Viral Population[J]. PLOS ONE, 2012. 7(6): p. e39941.

12.    Lee C, August A, Arnold JJ, et al. Polymerase Mechanism-Based Method of Viral Attenuation. Methods Mol. Biol, 2016. 1349: 83-104.

13.    Ma S, Downard KM, Wong JW. FluClass: A novel algorithm and approach to score and visualize the phylogeny of the influenza virus using mass spectrometry[J]. Anal Chim Acta, 2015. 895:54-61.

14.    Li Q, Wang X, Sun Z, et al., Adaptive mutations in PB2 gene contribute to the high virulence of a natural reassortant H5N2 avian influenza virus in mice[J]. Virus Res., 2015. 210: 255-263.

15.    Slon Campos JL, Mongkolsapaya J, Screaton GR. The immune response against flaviviruses[J]. Nat Immunol, 2018, 19(11): 1189-1198

16.    Hermesh T, Moltedo B, Lopez CB, et al. Buying time-the immune system determinants of the incubation period to respiratory viruses[J]. Viruses, 2010. 2(11): 2541-2558.

17.    Plans-Rubio P. Evaluation of the establishment of herd immunity in the population by means of serological surveys and vaccination coverage[J]. Hum Vaccin Immunother, 2012, 8(2): 184-188.

18.    Gerald BP, Jeffrey BL, Lee MW. Immunology, Infection, and Immunity[M]. Washington: ASM PRESS, 2004：29-46, 185-205,453-467.

19.    Greenwood B. The contribution of vaccination to global health: past, present and future[J]. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 2014, 369(1645): 20130433.

20.    Abad CL, Safdar N. The Reemergence of Measles[J]. Curr Infect Dis Rep, 2015, 17(12): 51.