即使是世界级的管弦乐队也需要指挥。如果弦乐器、木管乐器、铜管乐器和打击乐器不能和谐地演奏，也会产生不和谐的声音。免疫系统和乐队的情况类似，如果参与者没在正确的时间击中正确的音符，人类免疫系统也同样无法击退病原体。三个方面分别是，先天免疫反应，适应性免疫反应和辅助T细胞。对狡猾的COVID-19来说，这种病毒容易逃避抗体绞杀，免疫系统需要调度不同免疫系统协调发挥作用才能有效控制病毒，但是部分人特别是老年人，免疫协调能力不足给病毒的快速辅助提供了漏洞，导致病情严重甚至危及生命。激素治疗对于重症患者有意义，但对于健康人群，使用过早有可能会打破免疫系统的有效工作，有可能会带来不良后果。对于疫苗研发来说，不仅应该注意抗体产生能力，也应该考虑细胞免疫功能的诱导。

一项新研究发现，受COVID-19影响最大的人的免疫反应是不协调同步的。

研究结果有助于阐明该病的进展情况，并可能为如何最好地使用各种治疗方法，如何设计最有效疫苗提供信息。哥伦比亚大学免疫学家唐娜·法伯(Donna Farber)说:“我们需要确切地知道免疫系统是如何形成对这种病毒反应的。这可能是对患有COVID或急性感染人群的病毒特异性免疫最全面的分析。”

这项新研究发表在《细胞》上，重点关注适应性免疫反应的三种最强大武器，即在免疫系统哨兵首次检测到感染后，身体产生的二级防御。La Jolla免疫研究所免疫学家Shane Crotty说:“免疫系统对抗这种病毒需要三个分支协调工作，在某种程度上可以相互补偿。”他和同事Alessandro Sette一起领导了这项研究。一般来说，如果你的免疫系统在三个方面都有响应，会表现得很好。当缺乏协调的适应性免疫反应时，身体就会陷入困境。”

当身体检测到一种新病毒时，“先天”防御淋巴细胞会立即攻击这种病原体。它们还释放细胞因子来提醒其他免疫细胞。适应性免疫反应是针对特定入侵者如sars - cov -2的冠状病毒，一般在病毒入侵后几天里免疫系统逐渐形成适应性反应。适应性反应包括抗体和杀伤T细胞，抗体的作用是结合并“中和”病毒。如果抗体失效，杀伤T细胞会作为备份，识别并摧毁受感染的细胞。第三个方面是辅助性T细胞，这种细胞能协调抗体、杀伤T细胞和其余免疫反应联合反应。

Crotty、Sette和同事分析了24人的血液，这些COVID-19病例从轻到最终死亡不等。研究人员将他们的免疫反应与其他26名康复患者以及65名从未感染过病毒的对照组进行比较。参与者年龄在20岁到86岁之间。Crotty称这项研究是“探索性的”，因为他计划在数百名COVID-19患者或康复患者身上进行同样的分析。这个小样本研究已经有了一些发现，抗体水平与疾病严重程度没有相关性，病情最严重的COVID-19患者的辅助T细胞和杀伤T细胞水平较低。Crotty说，“自然感染过程中，T细胞似乎比抗体发挥更重要的作用。”

血液样本10个研究参与者积极感染65岁以上的人显示他们比年轻更有可能感染的人“不协调”的反应和抗体之间的两种T细胞对于抗体可能上升到高水平的细胞反应仍然疲弱时,例如。老年组的“幼稚”T细胞数量也更少，这些T细胞能够识别新入侵者，然后发展成成熟的杀伤细胞和辅助细胞，能够协同攻击SARS-CoV-2。

科学家们仍在争论由先天免疫细胞释放的细胞因子“风暴”的机制，这些细胞因子导致了COVID-19的严重程度，但新研究至少可以解释在某些情况下它是如何发生的。“如果患者能很快启动先天和适应性免疫反应，就会没事，”Crotty说。但是，如果适应性T细胞缺乏，抗体反应和细胞因子本身往往无法快速控制SARS-CoV-2，让病毒繁殖到高水平。先天免疫反应是释放出更多细胞因子。他说:“也许病毒在这些人身上传播得如此之快，以至于适应性免疫系统来不及追赶。”

研究令人信服地表明，地塞米松等广泛抑制免疫反应的皮质类固醇可以挽救一些重病人。克罗蒂警告说，如果临床医生过早使用类固醇，“可能真的是在搬起石头砸自己的脚，因为这可能是一些适应性免疫反应刚刚开始的人。”

理论上，这项研究中所做的分析类型可帮助临床医生更好地决定何时使用这些药物。法伯说:“你可以根据病人的适应性免疫状况来评估。”“这真的很重要。但她也警告说，血液可能不能反映肺等组织的免疫反应，而肺是病毒攻击的关键部位。“我不知道监测血液是否能告诉我们什么能防止轻微病例变得严重，”法伯说，他研究肺部和气道免疫。

Fred Hutchinson癌症研究中心的疫苗和传染病部门的负责人Julie McElrath说，这些“有趣的发现”也可能有助于引导COVID-19疫苗生产商更多地关注T细胞的反应。大多数COVID-19疫苗含有不同版本的SARS-CoV-2表面蛋白刺突。研究人员希望这些疫苗能通过制造中和抗体来教会人体阻止感染。但是要用疫苗来完全预防感染是一项艰巨的任务;事实上，大多数疫苗疗效试验主要是评估对疾病的保护，而不是评估感染本身。

如果病毒确实逃过抗体杀伤，身体需要T细胞来清除这些病毒。McElrath说:“用疫苗诱发抗体和T细胞应答可能是实现对抗严重COVID-19的疗效的重要一步。”但她指出，有些疫苗疗效试验甚至不是为了分析T细胞水平而设计的。训练免疫系统，使其最终对SARS-CoV-2产生强烈的T细胞反应，可能需要在疫苗中使用病毒的更多部分，而不是单独使用刺突蛋白。

克罗蒂指出，测量T细胞反应存在许多挑战，比评估抗体水平更难。但是，如果现在测试疫苗被证明效果不佳，那么可以期待更多努力来测量和促进T细胞反应。他说:“如果能研制出一种疫苗，具有神奇的中和抗体，且能够维持这些抗体，那将是真正的大赢家。最新数据表明，如果病毒可逃避抗体，T细胞反应可能真的很重要，而且可能随着年龄增长而更加重要。”