检查项目那么多，宫颈癌筛查到底应该怎么选？

——兼答妇科体检的几个问题

 杨军

宫颈癌是仅次于卵巢癌的女性生殖道恶性肿瘤，全球每年新发病例近60万，死亡约30万例，平均每两分钟就有一名女性死于宫颈癌。中国每年新增病例约13.5万，死亡8万，且多数宫颈癌患者发现时已是晚期，超过一半患者会在5年内死亡。因此，开展宫颈癌筛查具有重要的意义。

现已明确，高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染是引起宫颈癌的主要病因。并逐步形成了如：HPV DNA分型检测、常规宫颈涂片筛查（巴氏涂片）、液基细胞学制片、计算机辅助诊断技术、细胞DNA定量技术、p16/Ki67双染等等多种基于HPV感染及其致病机制的宫颈癌筛查技术和诊断方法。

虽然，定期筛查是早发现、早诊断和早治疗是治疗宫颈癌等所有肿瘤的基本原则。但是，由于上述宫颈癌筛查技术的原理、方法和检测结果的特异性、敏感性及临床价值各有差异。因此，“检查项目那么多，宫颈癌筛查到底应该查哪些？”一直是长期困扰“被检测人员（体检者和患者）及妇科医生”的一个最常见的问题。

本文拟通过逐一对上述筛查技术的原理、方法和结果的临床价值进行专业解读，以期普及宫颈癌筛查的相关知识，并希望对被检测人员（体检者和患者）及妇科医生科学、合理选择宫颈癌筛查项目有所帮助。

l 为什么要检测HPV亚型？

人乳头瘤病毒（HPV）有100多型，能感染宫颈粘膜的HPV就有几十种。80%的女性在性活跃时期都会感染HPV，高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）感染与几乎所有（99.7%）宫颈癌的发生有关。简单说：不感染高危型HPV，基本就不会患宫颈癌（不除外少数发生于宫颈部位的其它肿瘤）。因此，检查HPV亚型，就可以评估罹患宫颈癌的风险。

l 感染高危型HPV就一定会得宫颈癌吗？

高危型HPV感染的患者并非都会得宫颈癌。90%～95% 的HPV感染都属于一过性感染，高危型HPV感染后大多数需要8～24个月左右的时间依靠自身免疫清除病毒而恢复正常，只有持续性高危型HPV感染超过14个月或以上，才有不到10%的患者出现宫颈癌前病变，最终仅有不到2-3%宫颈癌前病变患者还需经过数年甚至15年以上才会发展为宫颈癌。

因此，即便感染高危型HPV的患者也不必担心。

l 需要每年都做HPV分型检测吗？

通常建议25岁～65岁人群进行宫颈癌初筛时可检测高危型HPV。由于，高危型HPV持续性感染14 个月或以上，才会有也很少一部分人有机会出现宫颈癌前病变，而大部分会自愈。因此，考虑到个体差异，本人建议对于正常人群应从有性行为或进入性活跃期2～3年后开始检测高危型HPV，且并非每年都要检测HPV感染状况， 每两年检测一次HPV足矣。而高危型HPV阳性人群更不需要每年都检测HPV，但应定期进行宫颈细胞学检查（宫颈涂片或液基细胞学检查）和其他检查项目，如细胞DNA定量分析，E6/E7mRNA检测、p16/Ki67双染等等。

l 巴氏涂片在宫颈癌筛查的价值有多大？

宫颈涂片筛查（Pap Smear，也称巴氏涂片）是 1941 年乔治·帕帕尼古拉乌发明的宫颈癌筛查方法，巴氏涂片的诞生让宫颈癌的早期筛查成为可能，被认为是20世纪最重要医学技术之一。1943年乔治编著的《应用阴道涂片诊断子宫癌》已成为巴氏涂片诊断的经典。尽管，巴氏涂片也还存在敏感性低、对诊断医生水平要求高、存在假阴性可能的缺点。但是，目前，巴氏涂片依其简便、快捷、费用低、特异性高等优点被广泛使用，并已成为宫颈癌早期筛查的金标准，从而将宫颈癌的死亡率减低一半，至少已拯救了数百万女性的生命。

l 液基细胞学技术有什么用？

液基细胞学实质上是一种制片技术而非诊断技术，该技术的主要作用是能够制备出更清晰的高质量细胞涂片，弥补传统巴氏涂片细胞分布不均匀、易重叠的缺点，可在一定程度上提高宫颈低级别病变的检出率。缺点是费用稍高。

l 宫颈细胞学计算机辅助诊断是什么技术？

宫颈细胞学计算机辅助诊断技术是采用计算机图像识别或人工智能技术，对巴氏涂片或液基细胞学制片进行扫描，辅助诊断医生检出阳性细胞，或直接诊断。该技术在很大程度上降低了诊断医生的工作强度，提高诊断准确率。该技术费用稍高。

l 细胞DNA定量分析是什么技术？

细胞DNA定量分析技术是采用特殊染色（Feulgen DNA）对细胞涂片染色，再采用全自动计算机图像识别技术检测细胞核DNA含量，从而发现DNA含量异常的细胞进行定性诊断。该技术能显著降低检测者的工作强度，提高低级别病变细胞检测的敏感性和检出率。缺点是不能对细胞来源和类型进行判读。

l 高危型HPV E6/E7mRNA 检测有什么意义？

高危型HPV E6/E7蛋白的表达状态直接决定高危型HPV感染者的病变进展。因此，检测高危型HPV E6/E7mRNA 的表达水平，就可以评估高危型HPV 感染者中HPV病毒的复制活性和病变的进展风险。

l p16/Ki67免疫细胞双染有什么意义？

HPVE6/E7蛋白可直接降解人体细胞中p53蛋白、抑制RB蛋白活性并继而导致p16蛋白代偿性过表达。而ki67是反映细胞增值活性的可靠指标。因此，对宫颈涂片进行p16/Ki67免疫细胞双染色，如果同一个细胞同时表达p16和ki67（即p16/Ki67双阳性细胞），则可判定该细胞属于高危型HPV感染且存在细胞周期调控异常的细胞。目前认为p16/Ki67双染可对高危型HPV分型和细胞学检测患者进行合理分流管理，为宫颈癌筛查人群提供精准的随访方案（图1），既能指导高危人群及时进行阴道镜检测，也能避免低危人群接受过度检查和治疗。

总之，检测项目那么多，只要大家明白这几点，就能选择适于自己的宫颈癌筛查项目：

l HPV分型是评估罹患宫颈癌的风险

l 巴氏涂片是宫颈癌筛查的性价比最高的方法，能直接检测是否存在异常细胞

l 液基细胞学技术是一种制片技术，能提高涂片质量和低级别病变的检出率

l 宫颈细胞学计算机辅助诊断技术是利用图像识别和人工智能技术检测宫颈异常细胞，辅助医生诊断，或直接诊断。

l 细胞DNA定量分析技术是利用计算机技术通过比较细胞DNA含量的差异识别异常细胞。

l HPV E6/E7 mRNA 检测是通过检测HPVE6/E7致癌蛋白表达水平来评估HPV病毒复制活性和病程进展趋势。

l p16/Ki67免疫双染可发现单个p16/Ki67双阳性细胞，直接为HPV和宫颈管细胞学检测患者的分流管理提供合理的后续随访、检查和治疗方案。

简而言之，宫颈癌筛查应该这么选（图2）：

l 25岁～65岁人群一生至少检测一次HPV分型，也无须年年检测；

l 巴氏涂片、液基细胞学制片、计算机辅助诊断、细胞DNA定量分析四种检测项目“四选一”即可（有条件者可选择2中以上项目）；

l HR-HPV（+）人群可选择检测HR-HPV E6/E7 mRNA；

l 所有HR-HPV分型检测和/或细胞学检测（如巴氏涂片、液基细胞学制片、计算机辅助诊断、细胞DNA定量分析等）中任意一项结果异常者均建议进行p16/Ki67免疫细胞双染。