2017年《自然》杂志曾经发表一篇麻省理工学院神经科学家的研究论文，证明采用简单40赫兹闪光刺激视网膜，可以治疗阿尔茨海默病。2019年该团队在《细胞》发表论文，证明不仅用光，使用40赫兹的声音刺激听觉，而且联合光声能产生更好的效果，由于这些方法的非创伤性，使这种方法的应用前景巨大，值得大家关注。让我们来回顾一下这系列研究的历史，分析一下给我们开展相关研究有什么启发。

首先是这些科学家如何想到这个思路？阿尔茨海默病发生的病理机制目前并不十分清楚，但两种蛋白质和这种疾病的发展关系非常密切，一种是β淀粉样蛋白（Aβ）在脑组织沉积，另一种是陶蛋白。采用基因工程方法，科学家可以利用这些研究建立出动物疾病模型，用于阿尔茨海默病发表机理和寻找新药物的研究。麻省理工学院在研究这些疾病模型过程中，对脑电图的改变进行了系统观察，脑电图是脑内神经元之间电活动的整体表现，根据频率可分成多种类型，其中一种类型被称为γ节律（30-90赫兹），一般是大脑在清醒状态关注某个物体的表现。过去有研究发现，许多疾病都出现γ节律异常，阿尔茨海默病也出现这种现象。这里就出现一个科学问题，这种γ节律异常是不是造成阿尔茨海默病的原因，认真研究发现，在疾病典型症状出现前，这种异常节律就会出现，提示这是一种早期表现，可能是产生病变的基础而不是后果。既然如此，上点技术人工诱导出这种节律能不能纠正疾病的发展，科学家利用光遗传学技术，对多个神经元进行接近γ节律，结果发现40赫兹刺激频率可以重建这种节律。对海马组织用这种刺激1小时后，发现这里的Aβ蛋白含量竟然下降50%。而且这些效应存在频率特异性，40赫兹最有效。

光遗传学作为研究技术，是一流的方法。但用于人类疾病治疗并不现实。科学家根据光刺激频率这个联想到这样一种方法，能不能用光刺激视网膜来实现同样的目的，这就不需要基因工程和打开颅骨了。于是就测试用闪光刺激视网膜，结果发现能让小鼠的视皮层产生同样的预防效果。如果不是刺激视网膜，而是直接用光线闪烁照射会不会也能产生效果。将动物进行1小时的40赫兹光闪烁视觉刺激，和无光刺激和非40赫兹光刺激动物相比，这种刺激能让患病小鼠大脑视皮层的Aβ蛋白下降50%。目的实现了，光照治疗阿尔茨海默病有效。

你一定发现，光照刺激产生的效应在视觉皮层，但是阿尔茨海默病是整个大脑都可发生病变，如何解决其他部位的问题。沿着这样的思路，这个团队最近在《细胞》发表的研究论文则重点研究了利用听觉刺激的效果。感觉刺激主要引起中枢特定皮层的效应，如果能把声光刺激联合起来是否可以产生加强效果。理论如此，研究结果也发现确实如此。据说这个团队已经成立了Cognito Therapeutics公司开发这种技术，也向FDA申请开展人体研究，希望能早日实现目标。

按照这个逻辑，只进行声光刺激也不能解决整个大脑的病变。还应该有更多类型的刺激才可能更有效。例如采用特定频率摇摆来刺激前庭器官，这样是否能引起方位中枢的治疗效果。不久前曾经有学者发现，摇摆床能促进睡眠，这应该是类似的逻辑。也可以采用嗅觉甚至温度和痛觉刺激，甚至肌肉的节律运动，都有可能产生帮助大脑清扫垃圾蛋白的效果。从技术层面，40赫兹的光线人的眼睛是很难察觉的，我们可以对家庭内光源甚至电脑屏幕进行相应改造，把电脑屏幕变成治疗阿尔茨海默病的工具，我们就可以一边上网冲浪同时治疗疾病了。也可以设计出更多具有类似功能如眼镜等产品。听觉刺激也可以通过背景音乐等方式实现，要知道40赫兹是非常低的频率，已经接近人耳最小分辨频率20赫兹。

2017年《自然》和2019年《细胞》的论文，在机制方面的研究并没有非常高深，不过就是从动物学习记忆行为，到脑内基本的病理改变，包括小胶质细胞激活等系列改变，都属于利用成熟的证据来验证和说明这种声光刺激产生治疗效果在分子和细胞层面也同样符合而已。甚至对外界声光刺激引起脑内节律的本质都没有准确回答，对这种诱导节律如何产生了治疗效果的分子机制并没有给出具体的答案。全部的研究亮点就是这种非损伤刺激的潜在治疗应用价值，这对于目前仍然没有药物可用的阿尔茨海默病临床治疗提供了一个可能，这非常有新闻性和应用前景，是非常值得发表的文章。但这样的有突发奇想的思路，在研究设计上非常简单直接，非常值得学习。

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关于用声音刺激可能有效的想法并不高深，2016年本人就在科学网的博客上写过这样的预测。只不过没有引起大家的重视。

http://blog.sciencenet.cn/blog-41174-1019585.html

你没有看错，就是用闪光灯照，就可以实现清除淀粉样蛋白，减少蛋白斑块产生，预防和治疗老年性痴呆。虽然这种方法看上去有一些奇葩，甚至具体产生的机制都没有弄清楚，但好用就是道理。能发表在《自然》上，关键是看点：有潜在价值，突发奇想，光照治疗比任何化学药物都更安全，也就更充满期待。如果你是审稿专家，会不会也这样想。所以开展科学研究，一个重要的策略就是从审稿专家角度考虑。  

 β-淀粉样蛋白在大脑内积累形成斑块是形成阿尔兹海默症的一大标志性特征，目前正在开发的药物中有不少就是以减少脑内β-淀粉样蛋白水平为目标的。这个药物开发领域屡次遭到重创，但是科学家并没有放弃β-淀粉样蛋白斑块对阿尔兹海默症的贡献。也有科学家尝试采取比较奇特的方式减少脑内β-淀粉样蛋白积累。本周《自然》发表研究Gamma frequencyentrainment attenuates amyloid load and modifies microglia，研究者认为大脑电信号传导中断可能导致β-淀粉样蛋白积累。恢复神经回路产生特定电震荡可以减少β-淀粉样蛋白形成，激活免疫细胞清除大脑中的β-淀粉样蛋白。

大脑神经元网络同步激活时，会产生振荡放电。这种脑电频率为30-90赫兹，也被称为γ振荡，γ振荡被认为对高级别认知功能和知觉响应具有重要贡献。过去研究观察到，γ振荡在阿尔茨海默症等多种神经疾病中被打断，但不清楚γ振荡如何影响致病。论文作者麻省理工学院蔡立慧等采用阿尔茨海默症小鼠模型，记录神经元活动，结果发现γ振荡下降后，β-淀粉样蛋白累积形成斑块，动物认知能力的衰退。他们使用光遗传学技术直接刺激阿尔茨海默症模型小鼠海马区内的神经元，以产生γ振荡，结果显著减少了该脑区β-淀粉样蛋白的形成，并且激活了小胶质细胞，小胶质细胞是脑内免疫细胞，激活后能清除β-淀粉样蛋白。

作者设计了一种非侵入式刺激脑神经元的方法，把小鼠放在装着LED灯盒内，以40赫兹频率闪灯照射，这样小鼠初级视皮层产生视觉振荡，研究发现这种刺激不仅能降低早期阿尔茨海默症小鼠视觉皮层内β-淀粉样蛋白水平达50%，也减少了稍晚期阿尔茨海默症小鼠视觉皮层淀粉样蛋白斑块数量。

结果表明，40赫兹频率闪灯照射能激活大脑内小胶质细胞，提高清除淀粉样蛋白能力，这样可以减少β-淀粉样蛋白水平，减少淀粉样蛋白斑块形成，预防和治疗老年性痴呆。用γ振荡治疗阿尔茨海默症是全新的治疗策略，具有绿色环保，消费者容易接受等优点。但是对人类是不是有作用，需要进一步研究确定。

我的联想：沿着这个思路，视觉刺激虽然重要，也只是代表一种刺激类型。如果视觉刺激有效，嗅觉、味觉、听觉、痛觉、内脏神经传入刺激等是不是也可以同样产生这样的效果。要达到按照特定频率的刺激，嗅觉和味觉比较困难，听觉非常容易实现，用电刺激实现特定频率就很容易了，所谓没有做不到，只有想不到。