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科利毒素(Coley’s Toxins):癌症免疫疗法投石问路
1890年夏,美国新泽西州的17岁女孩伊丽莎白·达希尔(Elizabeth Dashiell)乘火车横穿美国。在旅途中,她的手受了外伤。两个星期后,变得肿胀和疼痛不堪。于是达希尔回到纽约,到纽约医院请28岁的外科医生威廉姆·科利(William Coley,1862-1936)诊治。从此,癌症免疫治疗就与纽约医院和科利绑在一起。又因为达希尔的哥哥有一位要好同学——小约翰·戴维森·洛克菲勒(John D. Rockefeller,Jr. 美孚石油创始人约翰·洛克菲勒之子),事情又与洛克菲勒家族有关。
一、科利毒素(Coley’s Toxins)问世
开始,科利以为达希尔手上的肿胀只是脓肿引起,不过,外科引流手术后,切口处只流出了几滴脓液。观察一段时期无好转,于是科利将达希尔手部骨骼上变硬的软组织切除。
科利对切除组织进行显微观察,确诊这不是创伤引起的感染脓肿,而是一种肉瘤。无奈,科利采用了当时通行的手术方式,对达希尔肘部以下进行截肢,但此时肿瘤细胞已经转移。1891年1月,达希尔在家中去世。
达希尔死后,科利对纽约医院里的类似病例进行了查阅,结果发现了弗雷德·施泰因(Fred Stein)的肿瘤痊愈案例。
11年前,Fred Stein的颈部在短时间内长满了肉瘤。在四次手术均告失败后,一名资深外科大夫宣布施泰因已“无药可救”。之后,施泰因脖子和脸上的红斑处突然爆发了一场由链球菌引发的感染,当时这种病称为丹毒。因抗生素尚未发现,施泰因的免疫系统只能独自对抗这场感染。不过,感染的同时,肉瘤也随之缩减,最后成为一道普通疤痕。施泰因出院时既没有发生感染,也没有明显的癌症症状。科利推断施泰因体内有一些东西击败了癌细胞。于是他开始学习巴斯德的疫苗制备方法,希望制作出针对癌症的疫苗。
科利的研究得到了小约翰·戴维森·洛克菲勒的资金支持,科研资金有了保障。于是科利通过朋友关系,从德国罗伯特·科赫(Robert Koch)的实验室取得高质量的细菌培养液,然后提取患者链球菌脓肿进行培养。再把培养好的活细菌注射给肿瘤患者。接受这种方法治疗的患者中,两名好转,两名死于感染。
于是科利转而为患者注射死细菌(加热灭菌),从而患者不虞感染的风险。1893年,科利正式推出了这一产品:称为科利毒素:Coley’s Toxins。制药商帕克-戴维斯(Parke-Davis)等多个企业与之合作。
科利称有众多病例取得了成功,但因为治疗效果不稳定,医学界权威并没有认可他的方法。洛克菲勒也没有继续资助科利,而是成立了自己的洛克菲勒医学中心。更重要的原因是,放射疗法治疗肿瘤开始在世界普及,并成为主流的肿瘤治疗方法。
二、纪念斯隆-凯特琳癌症中心的前身与肿瘤放射治疗
1901年,X射线发现并应用于临床医学。通过放射治疗肿瘤迅速在世界普及。一位大学病理学教授詹姆斯·尤文(James Ewing,1866-1943)也参与进来。尤文认为新型放射治疗技术是在当时唯一行之有效的癌症疗法。尤文于1902年,协助富豪Collis P. Huntington夫人发起美国最早的肿瘤研究基金,1907年发起成立美国癌症研究学会。1913年发起成立美国癌症学会,在医学界享有盛誉。后来他还发现尤文肉瘤这种肿瘤。
詹姆斯·道格拉斯(James Douglas)是一位加拿大裔工程师、工业家,他在合金方面有所创新,并通过铜矿经营获得了大量财富。因为女儿得了肿瘤,并在英国得到X线放射治疗。自此他开始拿出钱在美国和加拿大支持放疗医学发展。
康奈尔大学教授詹姆斯·尤文于1910年与纽约医院联系,商量建立一个放疗中心,鉴于放射治疗肿瘤在全世界流行,医院同意了。放疗中心成立后由尤文管理运营。
詹姆斯·道格拉斯于1912年,拿出10万美元捐助给詹姆斯·尤文负责的放疗中心,发展肿瘤治疗。
1934年,小约翰·戴维森·洛克菲勒为这一放疗中心提供了一块土地,两年后又提供300万美金,作为搬迁费用。1945年,通用汽车公司的两位前负责人,斯隆(Alfred P. Sloan)和凯特琳(Charles F. Kettering)出资400万美元,在医院附近建立了斯隆-凯特琳研究所(Sloan-Kettering Institute,SKI)。1948年,SKI与医院开始合作。1980年,正式合并成立纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center),该中心是美国最著名的研究和治疗恶性肿瘤的研究机构之一。
三、肿瘤免疫疗法长期不被重视
放射治疗肿瘤,起效迅速,又占据当时科学高地,如居里夫人的镭射疗法,轰动世界。放疗自然深受医学界青睐。而肿瘤免疫疗法,则因免疫学相对滞后而不被重视。
在1890年,贝林(Emil von Behring)和北里柴三郎发现抗白喉毒素。1897年,埃尔利希(Paul Ehrlich)提出抗体选择(side chain)概念。1904年,Almroth Wright认为抗体以游离形式存在于血液,并可以与病原结合。1910年左右,Landsteiner推广ABO血型的输血法则,学界对抗体有了更深刻认识。
1920年代,Michael Heidelberger和Oswald Avery观察到抗原与抗体的结合,认识到抗体是一种蛋白。1930年代,人们对抗原-抗体结合有了更多认识。但细胞免疫,特别是T细胞免疫的研究,是在1960年后才真正开始的。
而正是这一时期,1957年,从美国国家癌症中心转到斯隆-凯特琳癌症治疗中心的李敏求(1919-1980年,Min Chiu Li,第一位荣获拉斯克临床医学奖的美籍华裔科学家)等人又使用甲氨喋呤治疗肿瘤,开启了肿瘤的化疗时代。
所以,作为放疗的坚定支持者,詹姆斯·尤文一直批评科利的癌症免疫疗法。美国癌症学会也明确表示科利毒素需要更多临床资料支持。
而癌症免疫研究,又一直没有进展。科利鉴于治疗效果不稳定,提出了人具有免疫周期的概念,这会影响肿瘤免疫治疗。但由于当时缺少技术手段,难以加以证实。那么科利毒素也就每况愈下了。
另外,免疫疗法本身影响因素太多,而使用者很多同时接受手术、放疗等其他疗法。并且,在当时的技术条件下,难以保证产品各批次的一致性,缺少有效指标判定产品效价,也就难以评价科利毒素的真实价值,更不要说改进其工艺条件了。
1923年后,帕克-戴维斯公司成为科利毒素在美国的唯一供货商。1961年底,反应停事件(沙利度胺(thalidomide)这一药品,未作完善的遗传毒性评价就应用于早孕反应,引起大量胎儿畸形)被报道,1962年,美国新的药品法规《科夫沃-哈里斯修正案(Kefauver Harris Amendment)》出台。美国FDA将科利毒素标注为新药,要求其提供详细的临床研究资料,同时禁止科利毒素在未获新的批准前销售。而帕克-戴维斯并没有进行过标准的双盲对照临床研究,所以产品也就停产了。
四、现代免疫疗法兴起,科利毒素重出江湖
科利去世后,他的女儿 Helen Coley Nauts (1907–2001) 对科利的研究资料进行了进一步梳理,并发现科利毒素的治疗效果与癌症患者的治疗周期、引起的发热情况相关。
1953年,Coley Nauts为纪念父亲,发起了一个非盈利性组织:癌症研究所(Cancer Research Institute,CRI)。它并不一个研究机构,更像一个慈善组织,致力于资助其它机构的癌症免疫研究、奖励相关领域的成果,并为医学生发奖学金。CRI成立之初,小约翰·戴维森·洛克菲勒的儿子,尼尔森·洛克菲勒(Nelson Rockefeller,1908-1979,1974-1977年任美国副总统)捐助了2000美金作为启动资金。
2015年,CRI报告年度募集4130万美元,支出3900万美元。据CRI自己统计,历年来对洛克菲勒医学中心和纪念斯隆-凯特琳癌症中心的资助金额,合计高达2500万美元。
20世纪末,随着干扰素、白介素-2(IL-2)作为免疫刺激药物上市,癌症免疫治疗开始兴起。在欧洲,一家名为Südmedica的德国公司销售本品,但1992年后也未再生产。英国也有企业申报临床,但药监部门认为本品无法证明疗效。
1997年,科利药业公司(Coley Pharmaceutical Group)成立,开发改良版的科利毒素。2005年,辉瑞公司收购了它。包括辉瑞、赛诺菲安万特在内的多个跨国药企对科利毒素产生了兴趣。
2009年,澳大利亚医生、免疫学家Brendon Coventry发现,患者的C反应蛋白有周期波动。从而证明科利提出的人具有免疫周期的猜想。
以上这些,似乎意味着科利毒素,这个癌症免疫疗法的始祖,即将重出江湖。但它真能够迎来再一次春天吗?这还需要我们对癌症免疫现状、前沿动态进一步分析。
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