Science Translational Medicine——PKA4下调促进PD多巴胺能神经元丢失

   神经退行性疾病是21世纪人类最大的挑战之一。阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，其以认知功能障碍为主要临床特征，而帕金森病（PD）—人类第二常见的神经退行性疾病则主要以运动障碍为主要临床特征。目前上述两种疾病都尚无根治的方法，因此严重的危害个人的健康、家庭的安定和社会的和谐。

   PD的主要病理学特征是中脑多巴胺能神经元的进行性丢失，但是我们一直不清楚是什么原因导致了PD多巴胺能神经元的死亡和变性。一种假说认为是某些致病因子特异性的杀死了多巴胺能神经元，而也有另一种假说认为是多巴胺能神经元的保护性因子减少导致其不能抵抗衰老带来的应激和损害。究竟哪种假说是对的，从目前的研究上来看，两个假说都有相应的证据支持。

   在今天介绍的这项研究中，科学家们就发现了一个蛋白激酶PKA4对多巴胺能神经元具有保护作用。在PD患者和PD的动物模型中，PKA4水平都下调，而且如果在PD的动物模型中表达活性的PKA4，则可以显著的减少PD的病理损害和运动障碍。

   图1. 科学家发现PKA4和磷酸化的PKA4只在神经元中表达，而不表达在小胶质细胞和星型胶质细胞中。

   图2. 研究人员进一步发现相比于年轻人，老年人中脑多巴胺能神经元的pPKA4和PKA4水平在中脑多巴胺能神经元中显著下降，且在PD患者中下降最严重。

   图3. 研究人员进一步发现在6-OHDA造模PD动物的中脑DA神经元PKA4水平下降，而且当同时往一侧大脑注射6-OHDA和PKA4之后，中脑多巴胺能神经元丢失的更加严重，而对侧的运动障碍也相应的加重。

   图4. 接下来研究人员在注射6-OHDA的一侧中脑过表达活性PKA4发现，其可以显著的改善6-OHDA诱导的神经变性。

   图5. 研究人员又在另一个α-synuclein诱导的PD动物模型中过表达活性PKA4，发现其也可以显著的改善α-synuclein诱导的神经变性。

   图6. 研究人员探究了PKA4保护多巴胺能神经元的机制，发现CRTC1转录共激活因子是介导这一保护作用的靶点。

   图7. 研究人员进一步发现PKA4通过磷酸化CRTC1，然后激活CREB，进而促进PGC1-α、BDNF等基因的表达。

   图8. 最后研究人员在老年人和PD患者的脑组织中进一步发现了PD患者的pCTRC1水平显著下调，而PGC1-α、BDNF等基因表达水平也下调。

总结

   这项研究为我们解释为何PD中多巴胺能神经元丢失提供了可靠的分子病理学机制。可见随着年龄的增加，中脑多巴胺能神经元逐渐受到损害，这可能与PKA4下调有关。但是为何PKA4在PD中下调更加严重的机制，即上游的机制研究人员没有进一步研究，这为我们提供了新的思路。此外，PKA4的基因治疗似乎可能对PD有效，当然设计相应的激动剂也有可能对PD有保护作用，值得进一步研究。    

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