常见特殊类型高血压的治疗原则及药物选择

前言

   高血压是最常见的慢性病， 也是心脑血管疾病最主要的危险因素， 其伴发脑卒中、 心肌梗死、 心力衰竭及慢性肾脏病等主要并发症， 不仅致残、 致死率高， 而且严重消耗医疗和社会资源。 实践证明，高血压是可以预防和控制的疾病， 降低高血压患者的血压水平， 可明显减少脑卒中及心脏病事件。 近年来， 随着研究的不断深入， 人们发现由于部分患者的高血压类型比较特殊， 只有针对这些高血压的形成原因对症治疗， 才能取得事半功倍的效果。 本文主要介绍《 高血压合理用药指南》 中几种常见特殊类型高血压的药物选择。

代谢性高血压

   高血压患者合并各种形式代谢异常已超过 80%。通过控制代谢异常有助于控制高血压。 临床常见的代谢性高血压包括肥胖相关性高血压、 高血压合并糖尿病、 家族性血脂异常高血压综合征、 高血压伴高尿酸血症、 高血压伴高同型半胱氨酸血症、 高血压合并代谢综合征、 盐敏感性高血压等。 选择降压药物原则应兼顾血压控制和改善代谢紊乱两方面。目前尚无专门针对代谢性高血压的诊疗指南， 国内外指南中关于高血压合并糖尿病、 肥胖、 高尿酸血症、 代谢综合征等的治疗建议可供参考。 对于高血压合并代谢综合征， 降压药物通常优先选择血管紧张素转化酶抑制剂（ ACEI） 或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ ARB）， 尤其对于糖尿病合并白蛋白尿或蛋白尿的患者， 可减慢肾病进展。 如 ACEI 和ARB 不能耐受， 可考虑使用二氢吡啶类钙通道阻滞剂（ CCB） 和保钾利尿剂， 慎用 β 受体阻滞剂和噻嗪类利尿剂。 代谢性高血压一般合并多重代谢紊乱， 血压升高明显， 单药治疗往往难以使血压达标，需联合降压治疗。 如 ACEI 或 ARB 单药降压不能达标， 可联合使用 CCB 或其他降压药物。 小剂量噻嗪类利尿剂联合肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统（ RAAS） 抑制剂可增加降压效果 ； 对心率加快或合并冠心病及心功能不全的患者， 可联合使用 β 受体阻滞剂 ； 醛固酮受体拮抗剂则可用于难治性高血压的联合治疗， 作为第四位或第五位药物选择。 α 受体阻滞剂和中枢性降压药也可作为联合用药， 但一般不作为首选。 代谢性高血压降压药物推荐见表 1。

老年高血压

   老年高血压患者主要表现为收缩压升高、 脉压增大， 约 2/3 的老年高血压为单纯收缩期血压升高。老年高血压降压药物的选择应遵循平稳、 有效、 安全、 不良反应少、 服用简单方便、 依从性好的原则。多项临床研究证明利尿剂能够有效降低老年高血压患者的心血管并发症发生率和死亡率， 主要包括噻嗪样利尿剂（ 如氯噻酮、 吲达帕胺） 和噻嗪型利尿剂（ 如氢氯噻嗪、 苄氟噻嗪） 等。

   二氢吡啶类 CCB 有利尿、 排钠及抗动脉粥样硬化作用 ； 同时通过其直接扩血管作用对抗增高的外周血管阻力。 长效 CCB 平稳降压， 减少血压波动。 国内外多项临床研究均证实此类药物在老年高血压治疗中的优势。 ACEI 或 ARB 适用于伴冠心病、心力衰竭、 糖尿病和肾病等老年高血压患者。β 受体阻滞剂主要适用于合并心绞痛、 心力衰竭和曾发生过心肌梗死的老年高血压患者。 老年高血压患者药物联合治疗宜选择 RAAS 抑制剂（ ARB/ACEI）与长效 CCB 或利尿剂联合， 也可以采用 CCB 和利尿剂联合。 国内外高血压指南对老年高血压目标值及降压药物推荐见表 2。

   单纯收缩期高血压治疗应从改善血管顺应性、保护内皮功能及减轻靶器官损害为出发点。 从药物选择方面看， RAAS 抑制剂（ ACEI/ARB）、 长效CCB 对脉搏波传导速度具有改善作用， 而 β 受体阻滞剂具有负性作用。 因此， 老年单纯收缩期高血压患者宜选择长效 CCB、 ARB、 ACEI 或利尿剂，根据血压情况单选或联合。 一般老年患者舒张压应≥ 60 mmHg。 如收缩压≥ 150 mmHg， 舒张压为60 ～ 90 mmHg， 可选用 1 种单药或联合治疗， 尽可能使舒张压≥ 60 mmHg ； 如舒张压＜ 60 mHg，收缩压＜ 150 mmHg， 可观察不使用药物治疗 ； 如收缩压≥ 150 mHg， 可谨慎使用小剂量降压药物治疗；如收缩压≥ 180mmHg， 可采用药物联合治疗。

阻塞性睡眠呼吸暂停相关性高血压

   阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（ obstructive sleep apnea syndrome， OSAS） 导致血压升高的机制不明确。 OSAS 合并高血压的患者治疗原则为改善和纠正因睡眠呼吸暂停所致的间歇性低氧血症和高碳酸血症， 有效控制血压， 减少心脑血管事件发生。治疗包括改变生活方式、 口腔矫正器、 五官科手术和持续气道正压通气（ continues positive airway pressure， CPAP）， CPAP 是目前治疗 OSAS 的首选和最有效方法。
   各类抗高血压药物对阻塞性睡眠呼吸暂停事件的效果不一致，证据也不足。 根据小样本研究结果，首先推荐使用 ACEI、 ARB、 CCB 类降压药物， 虽然也有研究认为 β 受体阻滞剂同样有效， 但鉴于其对支气管平滑肌的潜在风险， 如普萘洛尔可增加呼吸暂停次数，应慎用。 可选用选择性 β 受体阻滞剂。可乐定这类中枢性降压药可加重睡眠呼吸紊乱， 故不宜选用。OSAS 人群普遍存在高血红蛋白和高黏血症， 所以不推荐使用利尿剂。 选择降压药物时应注意选择无镇静作用的药物， 以免加重 OSAS。根据临床经验和小样本临床研究的 OSAS 降压药物治疗意见见表 3。

儿童及青少年高血压

   大多数儿童高血压以继发性为主， 其中肾性高血压是首位病因。 原发性高血压患儿血压增高主要与遗传、 胎儿生长发育、 母亲妊娠高血压、 肥胖和摄盐过多有关。 目前国际上统一采用 P90、 P95、P99 作为儿童及青少年高血压诊断标准（ 表 4）。 对个体而言， 只有经过 3 次及以上不同时机测量的血压水平≥ P95 方可诊断为高血压。多数高血压患儿通过非药物治疗即可达到血压控制目标， 非药物治疗 6 个月后无效者应开始药物治疗。 降压药物治疗的目标是将血压控制在 P95以下， 合并肾脏病、 糖尿病或出现高血压靶器官损伤时， 血压降至 P90 以下。 儿童高血压药物治疗采用升阶梯疗法， 由单药最小剂量开始， 逐渐增大剂量直至达到满意的血压控制水平， 如已达到最大剂量，但疗效仍不满意或出现不能耐受的不良反应，应考虑联合用药或换另一类药物。 ACEI 或 ARB和 CCB 在标准剂量下较少发生不良反应， 通常作为首选的儿童抗高血压药物 ； 利尿剂通常作为二线抗高血压药物或与其他类型药物联合使用， 解决水钠潴留及用于肾脏病引起的继发性高血压 ； 其他种类药物， 如 α 和 β 受体阻滞剂， 由于不良反应的限制多用于严重高血压和联合用药。 儿童及青少年高血压常用降压药物推荐剂量见表 5

妊娠相关高血压

   妊娠合并高血压可增加胎儿生长受限、 胎盘早剥、 产妇弥散性血管内凝血、 急性心力衰竭等并发症的发生率， 适当控制血压可降低母婴死亡率。 轻度高血压 （ 血压＜ 150/100 mmHg）可仅进行生活方式干预。当血压≥ 150/100 mmHg， 尤其是合并蛋白尿时， 应开始药物治疗。 也有专家共识提出， 若无蛋白尿及其他靶器官损伤， 可于血压＞ 160/110 mmHg 启动药物治疗。 血压控制目标为＜ 150/100 mmHg。药物选择原则应充分考虑药物对母婴的安全性， 如 ACEI、 ARB、 肾素抑制剂有致畸作用， 禁用于妊娠高血压患者。 对有妊娠计划的慢性高血压患者， 一般于计划妊娠 6 个月前停用 ACEI 或 ARB类药物， 换用拉贝洛尔或硝苯地平等。 妊娠早期原则上采用尽可能少的药物种类和剂量。 妊娠 20 周后可选药物：①甲基多巴：200 ～ 500 mg， 每日 2 ～ 4次 ； ②拉贝洛尔 ： 50 ～ 200 mg， 每 12 小时 1 次，最大量为 600 mg/d ； ③美托洛尔 ： 25 ～ 100 mg， 每12 小时 1 次 ； ④氢氯噻嗪 ： 6.25 ～ 25 mg/d ； ⑤硝苯地平 ： 5 ～ 20 mg， 每 8 小时 1 次， 或缓释制剂，10 ～ 20 mg， 每 12 小时 1 次， 控释片 30 mg， 每日 1 次 ； ⑥肼屈嗪 ： 10 mg/ 次， 每日 4 次， 最大量为 400 mg/d。 若效果不理想， 可联合应用甲基多巴与肼屈嗪、 拉贝洛尔与肼屈嗪， 或拉贝洛尔与硝苯地平。妊娠合并高血压患者口服降压药物见表 6。

   重度妊娠合并高血压 ： 可选择静脉用药或肌内注射药物 ： ①拉贝洛尔 ： 20 mg， 静脉注射 ； 1 ～ 2mg/min 静脉滴注。 ②乌拉地尔 ： 10 ～ 15 mg， 缓慢静脉注射 ； 静脉滴注最大药物浓度为 4 mg/ml，推荐初始速度为 2 mg/min， 并根据血压情况调整。③尼卡地平0.5～ 10 μg（ / kg•min），5～ 10分钟起效。因硝普钠可增加胎儿氰化物中毒风险， 因此不建议使用， 除非其他药物疗效不佳、 合并急性左心衰竭时可以考虑使用。 对重度先兆子痫， 建议硫酸镁 5 g稀释至 20 ml，缓慢静脉注射 （ 5 分钟），维持量 1 ～ 2g/h ； 或 5 g 稀释至 20 ml， 深部肌内注射， 每 4 小时 1 次。 总量为 25 ～ 30 g/d。 注意中毒反应， 密切观察患者血压、 腱反射和不良反应， 并确定终止妊娠的时机。目前没有任何一种降压药物对妊娠高血压患者是绝对安全的。 除甲基多巴及氢氯噻嗪在美国食品药品管理局的安全性评价中属于 B 类水平外， 多数降压药物属于 C 类水平。 因此， 为妊娠高血压患者选择药物时， 应权衡利弊， 并于给药前对患者进行充分说明。

难治性高血压

   难治性高血压是指在改善生活方式的基础上，使用足够剂量且合理搭配的 3 种或 3 种以上抗高血压药物（ 包括利尿剂），血压仍不能控制为＜ 140/90mmHg， 或服用 4 种或 4 种以上降压药物血压才得以有效控制。对难治性高血压患者， 应充分了解病史， 去除可能影响降压药物疗效或使血压升高的因素， 如 ：是否未限制饮食中盐的摄入，是否有打鼾嗜睡症状，是否合并应用避孕药、 含有甘草成分的药物等， 是否有继发性高血压的表现等。应在调整药物的同时，纠正上述影响因素， 除外继发性高血压。难治性高血压患者通常存在不同程度的容量负荷过重， 因此为达到最大限度的血压控制， 增加利尿剂的应用是非常必要的。 故推荐在充分评估患者肾功能的前提下， 常规应用利尿剂， 增加原有利尿剂的剂量或更换利尿剂力求降压达标 ； 对于肾功能正常的患者可首选噻嗪类利尿剂， 氯噻酮的降压反应及稳定性优于氢氯噻嗪。
   联合使用多种不同机制的降压药物可有效控制血压。 虽然少有资料评估 3 种及以上降压药物联合使用的有效性， 但三联降压方案， 如ACEI/ARB ＋ CCB ＋利尿剂， 临床观察降压疗效及患者耐受性较好， 非二氢吡啶类 CCB 联合 β 受体阻滞剂及袢利尿剂可拮抗前者引起的反射性心率加快及钠水潴留的不良反应。 可以在固定复方制剂的基础上再联合其他种类降压药物。 需要特别强调， 联合3 种及以上的降压药物应注意个体化治疗原则。 研究显示， 使用盐皮质激素受体拮抗剂如螺内酯治疗难治性高血压， 可单用或联合噻嗪类降压药物，但对于非容量负荷的高血压患者， 此药的降压疗效尚未明确。

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