精准医学，到底往哪儿瞄准？

贾伟

     精准医学的第一个推动者，既不是科学家，也不是企业家，而是政治家 – 是美国总统奥巴马同学！所以多少感觉它不够“精准”还带着一点政治味道。所谓精准医学大概指的是精准诊断、精准药物、以及精准治疗方案，其实质跟“个性化医学”的概念应该是大同小异。今天的医生看病就是一面看病人，一面看实验室检测的结果，然后开始拍板或者拍脑门决定下一步怎么做；而未来呢，医生针对疾病要提出更多的问题和检测要求，实验室要提供更多层面的检测数据和分析结果，两者会发生多个回合的对话，然后疾病的轮廓渐渐清晰，治疗方案在医生的脑海和智能系统中同时浮现出来，这大概就是所谓的“精准”医学！
     精准医学中的“精准”其实是一个“模糊”概念，严格意义上的精准医学难以做到，而基于基因组学的精准医学恐怕永远也做不到！我们知道许多复杂性疾病如癌症都呈现高度异质性的特点，所以大部分精准医学的研究者们认为要用基因检测技术准确地对疾病（如癌症）进行分子分型、找到精确的靶点，用正确的药物一击成功！
     我们还知道，癌症的治疗目前就是按照这个思路来推进的，它经历了从肿瘤分期到免疫组化表型再逐步进展到（基于基因型的）分子病理诊断。以乳腺癌为例，很多医院已进入了分子分型阶段，譬如对于luminal型患者手术治疗可提前，内分泌治疗是基础；对于HER-2过表达型患者，术前明确HER-2状态可辅以靶向药物的治疗；而对于Triple-negative（三阴性）乳腺癌患者，早期诊断很重要，尤其是术前充分的化疗，而局部手术处理无需过度，这样的基于基因型的不同方案治疗极大地提升了乳腺癌的治疗质量。从这个思路出发，药学家们针对明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部一个基因片段或某个癌基因调控的蛋白分子），来设计相应的靶向性治疗药物。但是遗憾的是，这些靶向新药出来后，临床使用却大多不尽如人意。它们能够精准地靶向目标基因或蛋白并能在短期内获得显著的临床疗效，但这种效果往往只能维持几个月的时间，然后就逐渐消失了。也就是说，肿瘤很快产生了针对这种精确打击的耐药机制。我们5-6年前跟加州的City of Hope癌症中心合作做了一批乳腺癌样本的代谢组学研究，有意思的是我们发现不同亚型的乳腺癌样本具有比较一致的、特征性的代谢表型，但这些变化跟它们自身的基因型无关。看到这样的结果，我们还是很激动的，因为这也许意味着乳腺癌尽管有极高的基因异质性，其代谢变异却是共性的，而针对其共性的下游代谢通路进行打击可能是更好的一种治疗策略。可惜当时这篇有违常规思维的文章写好后，领域内的几个权威杂志均兴趣不大，只能改写后发在一个普通的癌症专业杂志上了。
     对癌症的治疗如同打仗，敌方是一个集团军的话，你可以用先进的侦察手段找到他们的指挥官，但你大概不能寄希望用长距离狙击枪精准地击毙敌方的军长或一个参谋长后，敌方就此失去战力而全军投降。实际情况是这个集团军多半会产生出新的指挥官来，说不定后面还会带来新的打法。所以，在电影和电视里经常出现的“斩首行动”或一些神奇的特种兵战法在较大规模的战役中其实没有太多的用处。
     但是尽管每一支部队在火力配置、作战方式、战术素养等方面都有其差异性，他们的指挥系统的设置、行军路线、后勤物资供应方式等方面都是具有一定的共性的，可以预计到，所以针对敌军一些可预见的行动特点下手 – 如在敌军的必经之路设伏，或切断敌军的粮食和弹药供应，或摧毁敌方的整个指挥和通讯系统，往往能起到事半功倍的效果。
     癌症如果能够被我们不断细分从而精准地消灭，就不叫癌症了。有人连续一年多定期不断抽自己的血，进行全套组学研究，再配合体检结果进行整合分析，总结出一些机体的动态表达模式以及通路，发表在2012年的Cell杂志。 对于这样的结果你可以有两种理解，一是理想中的精准医学就得这样把人体生理病理尽可能详尽的用生化网络描绘出来；另一种理解是，同一个人不同时间里的各种表达谱都是动态变化的，生命的重要性就在于生物系统的不可重复性，所谓“人不能两次踏入同一条河流，”精准或精确地刻画生命系统的运行模式其实是做不到的。
     关于癌症为什么耐药的问题，最近有两篇文章有助于理解这一现象，2016年分别发表在Nature Communications（by Altschuler）和Nature Medicine（by Engelman）杂志上。作者都报道了关于肺癌在临床药物治疗过程中，一些对药物耐受的癌细胞群在药物干预下都获得了耐药性；而其它对药物不耐受的癌细胞，在各类药物治疗中，它们都有潜力获得药物耐受的能力。也就是说，癌症出现耐药可能不仅仅是因为肿瘤细胞中存在耐药的亚细胞群，那些所谓的非耐药的癌细胞在药物治疗过程中也会逐步变得“狡猾”起来，"进化"出对各种靶向药物的抵抗性。这也就是我说的在基因层面去努力要达到精准医学恐怕无法实现的根本性原因！
     一生研究癌基因（曾发现著名的癌基因家族Ras）的生物学大牛Robert Weinberg曾说过这么一句话：“There are more paths to developing tumors than there are stars in the sky.”意思我就不翻译了， 因为说得太凄惨太绝望了。在我看来，这句话似乎也是竖在瞄准癌基因作为靶点的精准医学研究者们革命事业道路上的一堵南墙！

今天晚上的星星很少，不知道它们跑哪儿去了……

Robert Weinberg: 估计被癌基因的变化数目给比下去了

     如果我们改变一下思维，不把癌基因当做是癌细胞最上游的中枢指挥系统，而把它们当做是普通的交通管理人员，它们所做出的五花八门、变幻莫测、错综复杂的各种调控手段以及变化，其实都是用来应对与平衡整个系统人流和物流出现的压力！也就是说，你别去看交警们比划的手势和协警们的哨子和旗子，你看路况啊！看表型，看当时的交通情况不就明白那些穿黑制服的和穿灰衣服的在干啥了嘛！
     这么去理解，是不是有一种豁然开朗的感觉？记得研究癌症代谢的美国科学院院士Tek M. Mak曾经在他的演讲中把癌基因比作马，马后面拉的车上装了三样东西：Immune、Metabolism、Aneuploidy。而这个车子其实就是癌基因和抑癌基因共同作用下的细胞转化后的状态 （The cart is the transformed state of the cell as a consequence of the actions of oncogenes and tumor suppressor genes）。也就是说，马可以是各种各样，换来换去，但拉的货都一样。再直接地说，就是咱们得把枪口挪一挪，别老是瞄着那马，而要瞄准后面车上的三个油桶开火！

癌症代谢研究的牛人Tek M. Mak 出生于香港，中文名叫麦德华，他老人家曾说过：香港有两个名人，一个是演艺界的刘德华，另一个是在科技界的麦德华！（至于两个领域的差别在哪里呢？我看好像是颜值！你们说呢？）

     目前国际上的精准医学主要手段是测基因，主要策略是找差异，这样的做法应该还是初级阶段。我个人觉得下一步的精准医学体系，应该是既检测疾病的基因变化还要检测其“表型”特征，将基因型和表型（genotype-phenotype）上下游相连接，在上游看变化的苗头，在下游寻找攻击点。在策略上是寻找个性，同时更要寻找共性，而重要的治疗突破口将会出现在共性特征的表征和干预上！