汞与砷毒理机制的新探索

   经过长期的研究, 人类对汞与砷在吸收、分布、转化、排出等代谢过程, 急慢性毒性作用, 中毒机理等方面的认识已积累了相当多的资料, 同时对汞和砷中毒在临床诊断、预防及治疗等方面也都获得了长足的技术进步。然而, 由于有关这两种古老毒物的毒理学机制至今仍有许多未解之谜, 因此, 对于汞和砷作为药物医治某些疑难杂症这一方面的理论与实践的可行性与可信性, 中西医药学界似乎存在着两种截然相反的态度与立场。例如, 在我国中医药学的文献记载和历史与现实的实践中, 许多中成药外用方剂, 如拔毒生肌散、拔毒膏、砒枣散、去腐生肌散、消痔散及砒红鸡眼膏等, 都含有汞和砷（图1）。此外, 汞和砷制剂入药也是我国某些少数民族地区药方(如藏药)的一大特色。中药中的砷制剂通常指砒霜和砒石, 可用于祛痰止喘、截痢、蚀腐和杀虫; 汞制剂为轻粉、升药以及水银, 可用于攻毒杀虫、去腐生肌、利水通便以及治疗疥疮、癣、恶性肿瘤、瘰疬、皮肤溃疡、梅毒和下疳等。但是,在西医药典中,各种药物和制剂中汞和砷的含量受到了极其严格的控制。尤其在美国和日本等国的医药品审查管理中, 更是视汞和砷为严禁掺入物。由此看来, 中西医药学界对汞和砷在人的健康保护方面益与害的认识恐怕还需经历相当长的研究、交流与沟通的过程, 更重要的是人类要不断地加深对汞和砷毒理机制的探究。为此, 将根据原刊登在Science期刊上一篇短文(Science,1998,279(20):1850), 简要地介绍在99年初召开的一次国际毒理学会年会上, 曾引起近5000位与会科学家们热烈关注的关于汞暴露会增加疟疾的发病率以及砷诱发癌症的机制探索两则新的学术进展与动态。

 图1  中医学汞和砷制剂入药

一、汞暴露与疟疾

   研究表明: 汞暴露不仅可对机体造成直接的损伤, 还能破坏人体的免疫系统, 从而降低机体对疾病的抵抗力。汞暴露的严重事件通常发生在采用简陋原始方法淘金的人群和地区。特别是在一些发展中国家, 从菲律宾到非洲的撒哈拉沙漠以及巴西等产金沙矿地带, 淘金者们将汞与淘洗的金沙沉积物混合, 收集汞金混合物, 任汞飘逸挥发殆尽, 残留下黄金粗品。这种淘金程序使操作工在无任何防护设备的环境中遭受着高剂量汞暴露侵害。从巴西淘金工人的血液和尿液中检测到的汞浓度甚至高达100 μg/L, 超越国际卫生组织认定的汞中毒引起不良反应标准浓度5倍之多。据统计数据表明: 在巴西, 金矿开采区是疟疾的高发区。全国每年近80%的疟疾病例发生在矿区密集的阿马洲尼安 (Amazonian)州。虽然矿区附近的水坑是传播疟疾蚊子的繁衍场所, 繁重的体力劳动也可能是引发疾病的因素之一, 但另一病因, 即汞对人体免疫系统的影响正引起医务工作者和毒理学家们的重视。其机理可能是汞暴露会诱发免疫系统攻击自身组织, 随之导致肾衰竭。事实上, 现已发现汞对T辅助淋巴细胞具有非均衡作用, 它会引起机体内某些T辅助淋巴细胞数量的增加, 同时, 也会致使其他T辅助淋巴细胞数量相应减少。

   为了研究汞与疟疾之间的关系, 美国马里兰大学的Silbereld研究组用小鼠进行疟疾感染实验。他们对两组小鼠分别注射氯化汞和生理盐水。注射的氯化汞剂量控制在相当低的浓度,以避免产生对动物体重或其他毒性反应的不良效应, 连续注射10天后, 将一株非致死的疟疾寄生虫注射到小鼠体内。在第12天,当测定动物血液中寄生虫的含量时发现,注射氯化汞的小鼠体内寄生虫的含量比注射生理盐水的对照组高5倍。据此, Silbereld认为, 经汞暴露的小鼠对疟疾的抵抗力确实下降了。

   纽约州立大学的免疫毒理学家Syracuse承认上述研究是个有益的提示, 但结论还需进一步确证, 他建议应从细胞水平来探讨汞降低机体对疟疾抵抗力可能的分子机理。Silbereld 表示, 她的研究组正着手对该课题进行深入研究, 此外还将考察汞暴露是否会降低机体对霍乱以及其他病原体的抵抗力。

二、砷致癌机理的新线索

   在许多小说、电影故事中, 常常会出现人或动物啜吸含砷的鸡尾酒后,立即中毒死亡的凄凉恐怖场面。因而砷一直被认为是一种剧毒物质。然而, 砷还以其难以察觉的方式对人产生毒害作用。早在1888年,医生就注意到一种含砷的皮肤保健剂可致皮肤癌。从此, 砷又被认为是一种可怕的致癌物。

   美国环保局(EPA) 建议严格控制饮用水中砷的含量。但是, 砷如何致癌仍然是百年未解之谜。更使人迷惑不解的是: 只有人类会因砷而致癌, 而试验鼠接触砷后却不会致癌。经毒理学家们锲而不舍的探讨, 最近对砷致癌作用机理的认识已取得了一些较确定的线索。如研究表明: 不同种属的动物以及不同地域分布的人群在砷的代谢方面存在着很大的差别, 由此提示某些个体可能在遗传上对砷的毒害作用敏感性会有所不同。进一步的研究结果又提示,砷可能通过一种关键的基因调节过程,即DNA甲基化,来打开或关闭癌基因。遗憾的是,由于缺乏合适的砷中毒动物模型,上述研究一直受阻。直到最近才获得一些有益的解疑推进。通常, 人类和其他哺乳动物对地下水中常见的无机砷化合物、砷酸盐和亚砷酸盐通过添加甲基使这两个化合物生成单甲基砷酸( MMA ) 和双甲基次砷酸( DMA ), 以便降低它们的毒性。但研究发现, 甲基化可能会导致双重作用: 它确实可降低砷的急性毒性作用,同时也可能是砷致癌的原因。

   亚利桑那大学的Vasken Aposhian研究组对砷代谢与癌症的关系进行了研究。他们发现。砷甲基转移酶的活性在不同种属的哺乳动物中差异显著。与其他哺乳动物不同,南美洲的哺乳动物狨( Mamoset ) 和豚鼠很少或几乎无能力将砷转化为单甲基砷酸( MMA ) 和双甲基次砷酸( DMA ) 的形式。Aposhian指出, 这些动物可能通过进化, 采用了其他的途径, 如与某种蛋白质的结合来消解血液中的砷。

   令人感兴趣的是, 人类在砷的解毒能力方面似乎也有着类似的地理区域分布。Aposhian的研究组发现。智利的一群土著居民, 虽世代饮用高砷含量的水, 却没有因此患癌症的迹象。于是, Aposhian希望能从淋巴细胞样品中分离出一些与砷代谢有关的酶。美国国立环境健康科学研究所的Michael Waalkes认为: 人群当中的遗传差异可能会导致砷代谢方式的不同, 这也许可以解释在高砷条件下, 智利和墨西哥人对由砷诱导的相关癌症为何没有亚洲印度人那般敏感。

   目前, 砷甲基化与癌症间可能关联已深延到一个研究焦点, 即甲基化在癌相关基因关闭和打开过程中扮演的角色。当细胞将甲基转移到砷时, 将耗尽一种称为S-腺苷甲硫氨酸(SAM) 的化合物, 由此会导致DNA和Tag基因甲基化的关闭。如果SAM贮库被砷甲基化耗尽, 将妨碍细胞控制基因表达的能力。Waolkers陈述他的实验室研究结果表明: 经砷处理后的大鼠肝细胞是呈低甲基化状态, 即基因组中的甲基没有正常基因组多。此外, 这些细胞中的一个癌基因c-myc处于激活状态。

图2  饮用水污染

   但是, 美国环保局(EPA) 的一位毒理学家Marc Mass说, 砷在一些细胞中可能通过促进甲基化而引起毒害效应。他的实验室研究工作发现, 在人肺细胞中, 砷可增强一种酶的活性。该酶能将甲基转移到p53肿瘤抑制基因中。甲基添加在p53基因的某个区域后, 会使该肿瘤抑制基因的转录变慢, 因而增加癌症的发病率。显然, 这个谜团远没有解决。在阐明砷的致癌机理之前, 科学家们很难评估 EPA 关于降低饮用水中砷含量的建议。EPA希望在2000年将饮用水中砷的含量从50 μg/L降低至2 μg/L, 该计划预示着每年将耗资15亿美元。

——本文已见刊《上海中医药杂志》1999年第3期，感谢李亚军博士在撰写过程中的协助。