张德元
可吸收血管支架的战略思考
2023-5-14 16:07
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最近公司在做融资,听到太多投资人反馈的关于铁基可吸收支架的似是而非的不足,比如降解慢,腐蚀不均匀,通过诱导超氧自由基促进动脉粥样硬化和致癌,因为铁的磁性导致支架MR不兼容......。也一直想把自己的考虑写出来供业界参考,但一直杂事缠身。今天先写个简版。有兴趣可以看我们铁支架相关的论文(列表附后)。

一个医疗器械的设计,起点是临床需求,终点也是临床需求。衡量支架的唯一标准(临床需求)就是靶血管失败率(TLF, Target Lesion Failure,=心源性死亡+靶血管心梗+临床驱动的靶病变血运重建)。通俗理解就是支架开通一段时间后又有多少比例的患者血管又堵了,并导致了病人死亡、心梗或需要二次开通的比例。TLF也是可吸收支架唯一评价指标。期望支架被人体吸收后消除其对组织的机械和材料刺激,TLF不增加或增速减慢。因为冠心病介入治疗(PTCA)从球囊扩张(POBA)、裸支架(BMS)到现在的药物洗脱支架(DES),一年的TLF发生率已经从30-50%,10-30%,降低到10%以下了,必须很大样本量才能统计学上比较两个支架的优劣。因此人们设计了另一个指标来小样本量比较支架好坏,那就是晚期管腔丢失(LLL, Late Lumen Loss,=术后最小血管直径-随访时血管最小直径)。LLL一般作为早期(FIM)临床试验时的支架评价标准。LLL和TLF之间有对应关系,比如LLL0.5-0.6mm对应TLF6-8%。

明确了这个设计目标后,就很容易理解雅培的Absorb聚乳酸支架为什么退市了。对照永久支架Xience的随机对照试验的数据汇总成下图。其TLF从一开始就高于永久支架,且趋势一直扩大,到5年也完全看不到交叉的可能性。

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再回到技术上,早已证明支架杆厚度对支架的操控性、安全性和有效性都有重大影响。因此药物洗脱支架从一代的不锈钢支架到二代的钴铬合金支架,支架杆厚度从150μm降低到80μm,TLF因此大大降低。因为聚乳酸材料力学性能不好,导致Absorb支架杆厚度为157μm,比不锈钢支架还厚。因为聚乳酸是相对比较成熟的可吸收材料,生物学上有保证,以为可以通过支架设计或材料降解来弥补支架杆厚度的不足。但Absorb支架2017年全球退市,证明这条路是走不通的。

高分子材料力学性能没法与永久支架的材料钴铬合金相比,大家自然想到金属材料。显然不是所有金属材料都能做可吸收支架,北大郑玉峰教授用三个筛子对元素周期表进行了筛选,认为只有铁、锌和镁具有作为可吸收支架主元素的可能性。三个筛子分别是:1,元素的生物相容性,有毒的去除;2,人体中可降解(腐蚀)性,降解太快和太慢的都不合适;3,人体中本身含量,因为毒性都是与剂量关联的,人体中含量太少的元素,当支架中大量释放的时候,肯定会破坏体内平衡。

先说生物相容性。铁、锌、镁都是人体中含量很高的营养元素,但纯粹从热力学角度考虑,三者生物学毒性表现略有不同,就是铁和镁的饱和浓度低于毒性浓度,而锌的毒性毒性低于饱和浓度。但既然是人体中营养元素,人体中都有很强的平衡机制来控制其浓度。类似开头说到的铁诱导超氧自由基ROS产生,本身就是人体中每时每刻进行的过程,人体对铁离子浓度和超氧自由基浓度都有极强的控制能力。除非释放的铁量超过了这种平衡机制的边界,使平衡被破坏,才可能对人体有害。而铁、锌、镁在人体的含量巨大,一个支架的量几乎为人体总量的1/1000。这是其他金属元素完全无法望其项背的,这也进一步保证了生物安全性。

再说可降解性。镁最快,锌次之,铁最慢。如果纯从材料角度(不做其他设计和处理),镁降解太快(可能几天),而铁太慢(可能几十年)。可以通过合金化和表面处理一定程度上改变腐蚀速度,但改变腐蚀的程度有限。所以,镁支架还是太快,铁支架还是太慢。而我们铁支架的设计是不仅从材料角度,还从环境角度改变。人体pH是7.35-7.45(37度体温下中性约为pH6.8),属碱性。而铁在酸性环境中非常容易地溶解成铁离子。那我们能不能在人体中”创造一个酸性环境“来让铁溶解?为此我们采用了大分子量聚乳酸涂层,不仅把其作为药物载体,同时利用其降解形成的酸性环境加快铁支架腐蚀成可溶性铁离子。较好地解决了铁腐蚀慢的问题。再加一层600nm厚的锌层,作为牺牲阳极确保铁早期不腐蚀,此后是否均匀腐蚀已经不是临床需求了。而镁材料也可以通过表面涂层来推迟其腐蚀,但这种涂层在工程上是不可能保证100%致密的,结果可能“千里之堤,毁于一穴”。锌在人体中不可避免地形成碳酸锌和磷酸锌涂层,使得锌的腐蚀速度大大降低,可能比期望的降解周期长。当然,碳酸锌和磷酸锌层的形成,也是锌在体内呈现无毒的原因。

生物相容性和降解性是可吸收支架的必要条件,但远不是充分条件。作为支架,第一位的是支撑能力。保证支撑力的前提下,保证支架杆厚度不要比永久支架厚是可吸收支架设计最重要的判据。因为可吸收支架的替代对象就是永久支架,比它薄才有替代机会。材料的三个力学指标都严重影响支架性能。强度高,支架可以做得纤细,不仅减少TLF,还可以容易地穿过弯曲和纤细的血管;弹性模量高,支架压握在球囊上不容易松开,血管中扩开后急性回缩小;而塑性几乎是一票否决的,因为支架要从1mm左右的压握态直径扩张到最后的血管直径,扩张中支架承受20%以上的塑性变形。可以通过花纹设计减少扩张过程变形量(同时也牺牲支架的其他性能,如支撑力、柔顺性等)。

先说强度,铁、锌、镁中,只有铁与钴铬合金相当,我们通过渗入0.05%的氮,将纯铁强度提高到1000MPa,和目前永久支架材料一样。而锌合金最高强度也只能500MPa左右,镁合金更低,只有300MPa左右,所以,镁支架必然支架杆厚,且规格少。最新一代的镁支架厚度仍然有99(支架直径2.5mm),117(支架直径3.0,3.5mm)和147μm(支架直径4.0mm),远高于永久支架的81μm。因为牺牲了花纹优势,只能做10个规格。而我们铁支架分别是55, 60, 65μm,比永久支架还薄。规格和永久支架一样,都是56个规格。目前还没有锌支架进入临床,但估计锌支架应该比永久支架厚。弹性模量是材料的本征特征,无法改变。铁和钴铬合金一样,210-220GPa,锌110GPa,镁45GPa。塑性与材料的晶体结构高度相关。铁和钴铬合金是立方晶系,很容易保证30%的塑性变形;而锌和镁是六方晶系,天生滑移系数量少,塑性有限,保证20%都比较难。

而要做一个好的可吸收血管支架,首先要是好的血管支架。否则就”输在起跑线上“了。所以,战略上铁支架是唯一不输在起跑线上的可吸收支架的技术路径。试验结果也表明:铁支架MR兼容性和永久支架相同,且唯一没有钙化沉积的可吸收支架。

我们目前人体植入了1000+例,100%成功率。FIM试验45例病人完成了3年的随访,高院士将结果发表在EuroInterventions上。结果确认了铁支架的可行性,证明了人体中的完全吸收。出乎意料之外的是6个月后血管管腔持续扩大,而不是像永久支架、聚乳酸和镁合金支架那样,血管管腔持续减小。血管内光学相干成像(OCT)是更精确的测量血管管腔面积的工具,进一步证实了铁支架的管腔持续扩大趋势。

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铁基儿童肺血管支架2月23日获批CE证,全球首个铁基可吸收支架注册证。铁基儿童支架和外周支架于2021年获批美国FDA同情使用(compassionate use)批准,开始在美国植入。

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铁基冠脉支架估计下月会完成全部3期1300多例的临床植入。铁基外周支架也在中国、欧洲进行临床植入。

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做好一个产品必须所有方面都做好才行,所以铁支架还远没有100%满意。”行百里者半九十“,惟更加努力,才能做好一个产品。

附铁支架血管论文:


学术杂志

24

EuroIntervention, 2023, DOI:   10.4244/EIJ-D-22-00919

23

Nanotechnology Reviews,   2023; 12: 20220507

22

Bioengineering and Translational   Medicine. 2022; https://doi.org/10.1002/btm2.10469

21

Bioactive   Materials, 2022, doi.org/10.1016/j.bioactmat.2022.01.005  

20

Advanced Healthcare Materials, 2022doi.org/10.1002/adhm.202201740.

19

Materials Today Bio, 16 (2022)   100420

18

Frontiers   in Cardiovasc. Medicine, 2022, doi.org/10.3389/fcvm.2022.914370

17

Annals of Pediatric Cardiology, 2022, 15(2): 174-153

16

JACC:   Cardiovasc. Interventions, 2022, doi.org/10.1016/j.jcin.2021.12.017  

15

Frontiers   in Cardiovasc. Medicine, 2022,doi.org/10.3389/fcvm.2022.1006063

14

Science Advances, 2021,  7(23): eabf0614

13

Bioactive Materials, 2021, 61028-1039

12

Nanotechnology Reviews, 2021; 10:   839–846

11

BioMetals, 2020, 33, 217, doi.org/10.1007/s10534-020-00244-2  

10

ACS Applied Materials & Interfaces2020. 12, 15703−15715

9

Bioactive Materials,   2020, 5   (2) 260-274.

8

JACCcardiovascular interventions201912245-55

7

ACS Applied Materials & Interfaces201911:1202-218

6

ACS   Applied   Materials & Interfaces2018 , 10:182-192

5

Acta Biomaterialia.   2017, 54:   454-468.

4

Materials   and   Design, 2016, 91:72–79,

3

J   of   Biomedical Materials Research: Part B - Applied Biomaterials2015,103:   764–776

2

J Mater Sci: Mater Med, March 2013,   24:713-724  

1

Chinese medical journal 126,   4752–4757 (2013)


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