为什么Hubs（中心蛋白质）在蛋白质网络中易于成为必要蛋白质
2011-1-10 11:05
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标签：必要蛋白质, 中心蛋白质, 蛋白质网络, 网络结构
概述
网络由多个节点相互连接而成。大多数复杂网络都是无标度网络，这种网络中各个节点所拥有的边数呈幂律分布，就是说，在一个无标度网络中，有一小部分节点有较多的连接，我们称之为hub（车轮轮辐的中心，或者网络中的集线器，本文中译作中心节点），而大量的节点则有较少的连接，我们称这些节点为非hub节点。网络中某个节点的相对重要性一般用去掉该点后引起网络结构上的变化程度来测量，确切地说，这种测量指标被称作节点的结构重要性。例如，计算分析显示，比较在网络中去掉非hub节点和hub节点，发现去掉hub节点会提高网络中不能连接成对节点（unreachable pairs of nodes）的数目，也提高网络中所有可连接成对节点间平均最短通道长度（即网络直径）。这样一来，在维持整个网络结构这个问题上，hub节点比非hub节点更为重要。
在生物分子网络中，基因和蛋白质是节点，而分子间相互作用成为边，一个节点的重要性也可以通过去掉该节点后引起的网络功能或者有机体适应度上的变化程度来测量。这种测量的是节点的功能上的重要性。例如，在全基因组的基因缺失研究中，人们发现基因组中有少量的基因是对于某一种生物的生存或者繁殖是不可或缺的[4,5]，这些基因被当作必需基因（essential genes）。发现在蛋白质相互作用无标度网络中[6–8],，hub蛋白倾向于成为必需蛋白[6]。已经在酵母菌，线虫和苍蝇等物种中观察到这些现象[9–11]，这种现象被称作中心-致死法则[6]。
运用上面提到的概念术语，中心-致死法则表明了蛋白质相互作用（PPI）网络中的节点结构重要性与其功能重要性之间的相关性。在没有批判性评价分析的情况下，这种相关性被广泛地解释为因果关系。就是说，一个节点的功能重要性被认为是起因于其在网络中的结构重要性[6,7,9,10]。如果真是这样的话，这种解释就表明了网络结构在生物学上具有显著意义，并且网络结构可以成为系统生物学的基础。我们对这个说法提出异议，我们提出了对中心-致死规则的另外的解释，这种解释与网络结构无关。我们还检验了这种新的解释，用实验数据并证明对中心-致死规则的流行解释似乎不正确。
结果与讨论
基于必需PPI的中心-致死规则的另一种解释
当前对PPI网络的分析把所有的边都同等对待，但是，实际上，某些PPI比其他的更重要，这种认识显得具有特殊含义，尤其在有些PPI对于某一物种的生存和繁殖是必需（必不可少的）反应的情况下。两种蛋白质之间的必需反应会使得两个蛋白质都成为必需蛋白质，因为去掉其中的任何一个蛋白质都会因打断了反应而引起死亡或者不育。经验数据显示存在着必需PPI。例如，酵母蛋白SPT16和POB3都是必需蛋白质，并且形成了异构二聚体在DNA复制中发挥功能。遗传学研究显示这些相互作用对于该功能是决定性的[12]。必需PPI可以潜在地解释中心-致死法则，由于拥有较多PPI的蛋白质更有机会参与至少一个必需PPI，这样一来，就有更多的机会成为必需蛋白质。需要注意的是，在这个解释中并未提及网络结构。
必需PPI的数目及其对基因不可或缺性（Gene Essentiality）贡献的评价
在基因组水平无法通过实验确认必需PPI，因为这种确认需要展现出来打断两个必需蛋白之间反应，同时还不要影响到蛋白引起死亡功能的其他方面。在此我们在基因组水平上使用计算方法评价必需PPI的广泛存在以及必需PPI对基因不可或缺性的贡献。我们的分析对象是酿酒酵母，因为对这一物种几乎所有的PPI不可获取性和基因不可获取性数据都已经获取。我们建立了一个酵母PPI网络，共有4,126个蛋白质节点通过7,356个边连接起来。我们使用的PPI数据是利用综合酵母基因组数据库（Comprehensive Yeast Genome Database）[13]和文献及发表的大规模实验手工编辑而成PPI数据。正如上面提到的，两个构成必需PPI的蛋白质必须也是必需蛋白质。相反，两个必需蛋白质之间的反应（interactions between essential proteins ，IBEPs）可以是必需反应，也可以不是必需反应，因为蛋白可以因必需PPI以外的因素成为必需蛋白。这种特性使得我们可以估计PPI网络中必需PPI的数目，因为IBEPs数目会随着必需PPI数目的增加而增加。我们的网络中有807个IBEPs，我们在保持每一个节点的节点连接（K）不变化的情况下对一个真实网络随机重连其所有的边生成了一个控制网络。通过重复这个步骤10，000次，我们获得了IBEP在随机重连网络中的数量分布（图1B），m的平均值是592.6。这10，000个m值中没有超过IBEP在真实网络中数目的，强烈提示在真实网络中有额外的IBEPs（p<0.0001）。这些额外的部分在酵母PPI和线虫PPI数据集中也很明显[14,15]（见下图和图S1和S2）。基于额外的IBEPs全部是由于必需PPIs引起的这种假说，我们估计在酵母PPI网络中有α=(807–592.6)/7356=2.92%的反应是必需的，α的标准误为0.23%。于是我们使用随机重连方法来估计α，因为没有解析计算α的简便算法，除非可以使用自反应。
......【后面都是统计内容了】
译自：Citation: He X, Zhang J (2006) Why do hubs tend to be essential in protein networks? PLoS Genet 2(6): e88. DOI: 10.1371/journal.pgen.0020088
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