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转化医学:一枝含苞的玫瑰

已有 4801 次阅读 2010-9-19 15:11 |个人分类:生活点滴|系统分类:论文交流| 临床, 基础, 心血管, 转化医学

转化医学:一枝含苞的玫瑰

辛洪波 胡春松

南昌大学医学院,中国南昌330006

 

1:谨以本文祝贺中国协和转化医学中心http://www.pumch.cn/Item/3844.aspx2010916日上午在京成立(阵容强大实力超强,可见对于转化医学的重视)。

2:本文撰写于20102月。已投稿今年11月在南昌召开的第十次中国中西医结合学会全国心血管病学术会议。先其文稿我理解的转化医学”(见:科学网博客:http://www.sciencenet.cn/blog/user_content.aspx?id=266430 )和转化整合转型”已在今年222日《健康报》发表

 

摘要:本文简要评述了转化医学概念的提出,定义、分类与内容,转化医学现状,包括转化研究转化实践及范例,转化医学相关学科体系与工具,转化医学存在的障碍、挑战与对策,以及转化医学未来的趋势前景及展望(全文约5800字)。 

 

 

概念提出

 

虽然按关键词“转化医学(Translational Medicine)”从PubMed可检索到的文献有67千余篇,其中最早的文献是1958Proc Natl Acad Sci U S A(PNAS)发表的纽约大学科学家关于“蛋白质生物合成(Protein Biosynthesis)”的一篇文献,从PubMed标题(Title/ 摘要(Abstract可检索到的文献有531篇,但最早论述“转化医学”的标题文献是1996年《柳叶刀(The Lancet)》发表的一篇题为“腺瘤状结肠息肉病与转化医学”的评论文章。1997Parekh Rohlff认为,控制复杂疾病的新策略正在出现。这种新策略就是转化医学。

定义、分类与内容

转化医学是近年来国际医学健康领域出现的新概念,其早期的经典含义是,在药物的研发过程中,将基础研究的成果转化成为临床患者提供的真正治疗手段,强调的是从实验室到病床旁的联接,这通常被称为从实验台到病床旁Bench to Beside, B2B定义。近年来,它已发展成为医学研究的一个分支,试图在基础研究与临床医疗之间建立更直接的联系。因此,广义的转化医学是指从患者出发开发和应用新的技术,服务于患者的早期检查和疾病的早期评估。在现代的医疗中,它向一个更加开放的、以患者为中心的方向发展,以及对于从研究出发的医学临床实践的包容。

 

其实,在“转化医学”这个时髦词语流行前,我们的基础科研工作者从事转化工作已经很多年了。转化工作也是科学家向公众阐述并帮助他们理解自己做了什么,要做什么,以及对人们的现实生活有何意义。转化医学主要是指基础生物医学研究的临床应用,关注的是基础研究如何为提高人类健康服务。

 

转化医学实践就是测试转化研究中通过基础实验开发的新的治疗策略对人体的作用及效果。转化研究应包含“从基础到临床”和“从临床到基础”双向过程。然而,由于理解不够,后者明显有限。因此,应努力缩小基础与临床工作之间的差距,而不仅仅是从兴趣出发。同时,应努力加强两者之间的相互了解与合作。转化医学领域的期刊杂志就起到了这样一个桥梁作用。

 

转化模式分类,既包括“基础- 临床”或“临床- 基础”“的单向(One-way)模式,又包括“基础- 临床和临床- 基础” 双向(Two-way)模式,以及“基础- 基础和临床- 临床以及非医学- 基础或临床医学”的多向(Multi-way)模式。

单向转化:通常人们定义的转化医学是基础向临床转化(B2B)或临床向基础转化(B2B),是单向转化医学。这里,作者还要提出双向转化医学以及多向转化医学的概念,从而形成转化科学Translational Science)。这是对科学技术转化为生产力的最好总结,是一门实践性很强的学科。

双向转化:即不仅是基础向临床转化或临床向基础转化,同时也包括临床向临床转化或基础向基础转化。例如,肿瘤研究的概念或方法向心血管研究转变。

多向、多层次转化:即不仅是基础向临床或临床向基础转化,同时也向其它学科转化,向社会科学如哲学、经济学、军事学等多学科转化。此外,还有正向转化、逆(负)向转化的概念,以及互相转化,水平转化和垂直转化等等。

转化内容分为转化研究和转化实践两个方面。转化医学的内容不仅应包括成果转化,还应包括概念转化,方法学转化,观念与思维转化等,形成综合性、立体化的内容。

现状:研究、实践及范例

 

转化医学较早受到欧美等国家的高度重视。2003年夏天,转化医学的第一份杂志《转化医学杂志(J Transl Med)》创刊。20065月苏格兰与全球最大制药公司之一的惠氏制药公司合作启动世界上首个企业与大学联合成立的"转化医学合作研究中心",加速新药的开发。巴西国家转化医学研究所(INCT-TM)于200811月正式开展,计划五年投入2.6亿美元,并和加拿大,英国,美国,西班牙等国家广泛联系与合作。我国转化医学处于起步发展阶段,阿斯利康与上海交通大学Bio-X中心开展精神疾病的转化医学研究。2008528日,复旦大学在全国率先成立了“出生缺陷研究中心”。近期,北京神经外科研究所建立神经科学转化医学中心。南昌大学在省委省政府的支持下,也建立了大学转化医学研究院。转化医学包含基础科学研究和临床应用实践两个方面,是推动临床研究的强大动力。

 

转化研究:近年来,如何将基础研究成果转化用于临床研究和试验引起人们的广泛关注。新的方法就是基础科学家为临床工作者提供可用于患者诊断的新工具例如生物标记物,而临床工作者对于疾病的本质和进展获得更多的认识并由此激发更深入的基础研究。

 

从临床假设开始,建立动物模型,进行组织病理、免疫病理免疫病毒学等免疫生物学分析以及应用新方法、新技术发展形成新的治疗策略,为临床相关学科例如临床药理学神经外科学,心血管临床医学等服务。转化研究缩短了从基础到临床的时间间隔,为临床实践提供可行的有效的方法。例如,微创神经外科就是代表转化医学技术的一个重要平台。

 

转化研究要合理选择临床转化和临床前试验的标准化动物模型,包括动物的种类选择、系统因素如年龄性别内内分泌和药理状况等。要通过对动物模型系统的持续创新和提炼更有效的标准化动物模型,力求缩小现有动物模型与临床实际之间的差距。

 

转化实践及范例

 

新药发明与开发:1897年霍夫曼发现水扬酸盐结构,随后为减少其胃肠刺激而合成纯化稳定的乙酰水扬酸并命名为阿斯匹林,建立第一个大型制药公司--拜耳公司以来,百年圣药阿斯匹林(ASA)的诞生生产和普及,堪称转化医学的经典范例。此后,许多新药例如抗菌药物以及药物输送系统等研发和生产,从化学合成动物实验到临床试验等过程都包含着转化医学的成就。近来,随着基因组技术和其它新科学的应用,生物技术和医药工业吸引了全球的广泛关注。然而,药物研发充满了风险性复杂性昂贵性以及时间周期长。从侯选筛查到正式进入商业市场,通常需要花费12年以上时间和平均8-10亿美元资金。

 

生物标记物开发:生物标记物成为转化医学策略的基本工具,集中于疾病标记物、患者筛选、药代动力学反应(安全性、有效性)靶向确认和复合靶相互作用。2001年,人们开发了生物标记物分类系统。0型:疾病自然史标记;I型:药物作用机理标记;II型:预测临床结果的替代性终点标记)。生物标记物在药物发明和开发中具有里程碑方式的作用,尤其是同位素生物标记物的发明和应用在转化医学中大有前途。

 

临床应用:转化医学完成从基础科学到临床实践的转化,在临床各科均有重要作用,呼吸医学也不例外。转化相关的六大呼吸疾病谱包括哮喘、慢阻肺(COPD)、肺动脉高压、呼吸道感染以及睡眠呼吸暂停。关于疾病机理的基础研究结果,一方面,可以立即转化至临床改善诊断与治疗,另一方面,弄清疾病机理可以帮助解答临床实际问题。基因治疗是转化医学的典型代表。基础研究取得的成果可以降低转化医学例如白血病基因治疗的风险。

 

心血管:转化医学可应用于各种心血管病,包括动脉粥样硬化高血压糖尿病肾病各种心肌病心衰等。分子图像技术包括颈动脉18F-FDG PET和活性探针(ABP)、荧光信号及荧光标记的ABP等可用于动脉粥样硬化药物的发明与开发,以及124I-HuMV833 PET可用于VEGF评估。PARP抑制剂与心衰,血栓性微血管病(thrombotic microangiopathiesTMA)研究。心血管再生医学(基因治疗组织工程和细胞移植)等可看作转化医学的重要范例。心血管介入医学的发展,例如,近年新发展的肾交感去神经治疗难治性高血压是转化医学的又一典范。

 

神经:多重磁共振图象(Multimodal magnetic resonance imaging)评估急性缺血性中风和新治疗策略的危险,有助于神经保护作用的生物标记物和治疗新药NXY-059的开发。

 

其它:转化医学通过临床与实验室的互相转化,有助于人们更好地理解疾病例如癌症疼痛(CIBP)的机理,并通过改善治疗快速转化为临床实际益处。

 

转化医学教育:Mount Sinai 医学院通过分组对比较早探索了医学生的转化医学教学。转化医学教育例如药理学教育伙伴(PEP)课程(www.thepepproject.net,就是将这些知识带进课堂,通过新技术的教育与培训唤起学生的兴趣关注和重视,教育培养转化医学人才。

 

南昌大学的实践:胡氏健康生活方式的提出推广和普及(科学网博客:http://www.sciencenet.cn/blog/hucs.htm)。

 

 

转化医学体系和工具

生物统计学优良的早期临床试验设计新的生物标记物的发现均适用于转化医学目的。转化医学体系和工具包括建立转化平台-- 基本假设-- 实验设计确立新的靶标-- 建立标准化的动物模型-- 新的安全的生物标记物-- 研究分析与评估-- 精细人体试验研究设计-- 结果分析与评估-- 新药或新的诊断与治疗策略-- 临床推广应用(表1)。

 

1. 转化医学相关学科与工具

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临床药理学

毒理学

组织化学

病理学

人类遗传学

药物遗传学  

生物统计学

生物信息学

药物基因组学

人类基因组工程  

再生医学:新的有前途领域

高通量质谱仪蛋白组学

影像学等分子图象技术:最有前景的,无创性,信息化工具。例如:

   实时CT, MRI, PET,SPECT, 流式细胞仪,功能性MRI(fMRI)

-- 以上各学科联合

 

各种动物模型,例如:遗传修饰的鼠模型,CCHS模型

实验设计

新的安全的生物标记物:例如:图像或血清参数/ 分子测试/POCD

生物标记物积分系统:提升预测潜力

代谢组学

精细人体试验研究设计:包括新方法,例如微小剂量和解释性试验

药物相互作用评估

 

其它新方法

 

科学教育,等

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注:该表内容还远没有列毕,这里只列举一些主要的代表性的内容。

 

障碍、挑战与对策

 

转化医学发展的路线图崎岖不平由于分子医学等技术的发展,加快了转化医学的发展。国际间利益冲出也日益明显。转化医学还存在许多障碍或失去转化,突出表现为基础或临床研究转化效率低下。例如,新药研发过程中临床前(或基础)与临床阶段之间艰难的转变是投入与产出差距加大的原因之一,改善并提高转化率是一种重要的补救措施。因此,需要发展更好的工具和方法支持转化过程的改善。此外,转化医学应用于复杂的人体机器系统引发的伦理问题正日益明显,生物-医学-信息学等知识需要新的认识认方法。实现有效转化,需要新策略灵活的概念工具和技术。

 

动物实验,试管分析和早期人体试验过于简单而不能足够反映患者实际状况,从而不足于可靠地预测新物质或装置的安全性、有效性。因此,需要建立有待于进一步开发的健全措施。例如,生物标记物开发,预测评估,生物统计方法,精确快速的人体研究设计以及其它特色的决定运算法则。

 

由于学术机构与诊断或药物公司需要影响结果的机密数据,各种诊断或治疗方法临床获益报告常被夸大。因而,阴性结果可能不会被强调或投寄到医学杂志发表。

 

转化医学中统计学具有重要作用,统计可以确保转化过程精确而可靠。目前,统计方法及问题仍处于初级阶段。存在单向/双向转化的统计测试和统计标准以及如何选择临床研究终点(如绝对变化或相对变化)的策略。动物模型对于人体模型的适用性要依靠统计推理来完成。当前临床研究中还存在其它统计问题。

 

转化医学发展还面临着转化医学骨干人才和经费的匮乏。因此,必须加快建立一支转化医学高端人才队伍,培养一批硕、博士等专业人才。缺乏经费的对策之一可以借鉴国外和健康保险公司分担转化过程中临床试验费用的做法。应逐步增加研发投入和新的研究方向,加强国内外同行交流,定期举办国际性学术会议(转化医学论坛或峰会),以提高人们对转化医学的普遍认识。转化医学的挑战是区域的,也是全球的。

 

趋势前景与展望 

 

近年,转化医学领域出现的转化热潮可以用“产生一种转化运动”来形容。然而,来自生物医学及其它相关领域快速发展的挑战,需要许多不同领域例如  ,,的专家学者各方面的共同努力,通过创造全面而统一的转化医学网络系统,使转化研究成果有助于向个体化医学Personalized Medicine发展。随着循征医学研究,特别是“组学”(-omics)例如基因组蛋白质组免疫基因组和药物基因组技术的发展,将推动转化医学不断向前发展, 转化效率进一步提高,费效分析也将变得更加重要。未来,家庭医学在生物信息学临床试验流行病学生物统计学以及知识转化中具有重要作用。转化基因组医学有助于作出个体化临床决定从而摆脱种族等因素的影响。

 

REMBRANDT 代表的整合高通量基因组和临床资料技术可以帮助快速而有效地将实验室发明转化至临床应用。最新的高通量技术可以完成进入临床开发的更大量侯选药物的筛选。未来急需新的概念策略和方法学来减少开发费用,缩短开发周期,提高开发成功率。转化医学将创造新的诊断示疾病机理,成为改善人类健康的理想工具。转化医学将成为未来最重要的新的医学学科,为患者提供更新的诊断和治疗选择。

 

转化医学同个性化医学、可预测性医学等构成的系统医学体系(systems medicine)包括系统病理学、系统药物学、系统诊断与综合治疗等,成为建立在基因组遗传学、组学芯片等系统生物学与技术基础上的崭新的现代医学

 

总之,转化医学的核心是“创新科研成果,转化形成生产力”。因此,转化医学人才不仅要学会转化,还要善于转化,实现“产学研”结合,造就一批科学家与企业家联姻的双栖人才,努力为经济社会建设服务,为转化医学发展服务。国内的基础与临床工作者应携起手来,从创办《中华转化医学杂志》和中华医学会转化医学分会开始,加强合作,努力使我国转化医学事业迈入国际学术前沿领域。转化医学,就像一枝含苞的玫瑰,以其芬芳和迷人的姿态,吸引国内外众多医学科研才俊和科研管理工作者投身其中,未来必将惊艳全球。

 

2. 转化医学大事记及未来展望

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2003-7 《转化医学杂志》(Journal of Translational Medicine)创刊

 

2005-    国内外先后建立转化医学研究平台

2009-5   美国AAAS 宣布创办《科学-转化医学》杂志Science TranMed

 

2009-7           《转化医学杂志》肿瘤免疫学与生物癌治疗专栏

        

2009-9   《科学-转化医学》杂志(Science Translational Medicine

Brander C, Marincola FM. AAAS joins the Transl Med family.

--J Transl Med. 2009 May 7;7:32.

 

2009-12 《转化医学杂志》免疫病毒学专栏

 

以转化医学研究机构为平台,未来的工作

1 撰写受邀述评文稿:转化医学:一枝含苞的玫瑰

2 申报“转化医学”重大课题;

3 申报国家出版基金资助《转化医学》著作/教材(中文版/英文版);

4 开设本科生/ 研究生《转化医学》课程;

5 开展转化医学实践: 药理(药物)开发/细胞治疗/中西结合医学,等

6 撰写转化医学相关论文(论著/科普);

7 阅读转化医学杂志文献:J Transl Med/Sci TM/PubMed

未来,进一步发展:

1 增加研发投入和新的研究方向;

2 建立一支转化医学高端人才队伍,培养一批专业人才(硕、博士);

3 加强国内外同行交流,定期举办国际性学术会议(转化医学论坛或峰会);

4 创办转化医学相关企业

药厂:生产新药/试剂盒,等;相关新产品(新器械/ 新技术)公司;

5 筹办相关专业协会:中华医学会转化医学分会;

6 创办相关专业期刊:中华转化医学杂志;

要通过56,加强基础与临床工作者的相互了解与合作。

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参考文献(略)

 



https://wap.sciencenet.cn/blog-71966-364606.html

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