2012年12月21日，美国《科学》杂志推出2013年6大值得关注的科学领域。免疫疗法作为癌症治疗的第四种新概念疗法位列其一。

近年来，科学家研发出的增强人体免疫能力、抗击癌症的药物，已帮助一小部分受癌症困扰的患者战胜疾病。据研究人员预测，在2013年，有望看到将两种针对不同生物通道的靶向肿瘤免疫疗法相结合的临床试验结果。

免疫疗法有何优势？国内外肿瘤免疫疗法发展现状如何？其前景如何？对此，《中国科学报》专访了国内相关领域科学家。

据了解，在健康人体内，每天都有300~400个细胞产生变异。随年龄增长，基因突变会增加到每天3000次以上。因此，癌细胞并不局限于特定人群，所有人都是潜在的癌症患者。

是否患癌症与免疫力存在极大关系。如果免疫细胞比肿瘤细胞强大，就不会患癌症；反之，免疫缺陷与损伤往往会产生癌症。

尽管，传统的手术、放疗、化疗等治疗癌症的方法已在临床治疗中取得很大进步，但这些疗法同时存在弊端。它们难以清除微小的肿瘤转移灶，同时，放化疗本身对人体存在一定危害，如产生脱发、呕吐等不良反应，甚至组织器官的损伤与功能失调。

“肿瘤免疫治疗已成为继外科手术、放疗、化疗这‘三斧头’之后治疗癌症的‘第四把斧头’。”我国肿瘤免疫学专家、中国医学科学院院长、中国工程院院士曹雪涛在接受《中国科学报》采访时说。

他指出，肿瘤免疫疗法可以通过激发或调动机体免疫系统，增强肿瘤微环境免疫力。当前，该疗法主要用于辅助治疗，控制和预防手术及放化疗之后癌细胞的复发和转移。同时，免疫疗法也可以作为一些癌症早中期的阶段性主要疗法。

“免疫疗法就相当于中医的‘扶正’，能够保护和修复病人受损害和受抑制的免疫功能。”中科院院士、北京协和医学院校长曾益新在接受本报采访时指出。它可以“扶正”病人的免疫功能，并“清除”残留的临床上“看不见”的肿瘤细胞，减少肿瘤的复发和转移。

随着现代医学的推进，“第四把斧头”的治疗种类目前已多达上千种。“总的来说，根据其是否主动促进机体抗肿瘤免疫应答，它们被划分为主动和被动免疫治疗两大类。”曹雪涛指出。

细胞瘤苗、蛋白多肽瘤苗以及核酸瘤苗等肿瘤疫苗都属于主动免疫疗法；而后者主要包括抗体、杀伤性细胞和细胞因子，如干扰素、白介素、集落刺激因子等。

此外，近年来，随着人们对抗肿瘤免疫应答及肿瘤免疫逃逸机制的认识不断深入，将以免疫细胞、分子、基因为基础的干预手段应用于肿瘤治疗，取得了巨大飞跃。

事实上，早在20世纪初，科学家就曾设想肿瘤细胞可能存在抗原成分，然而苦于没有理论支撑，在此后半个世纪的时间里并没有取得明显进展。

上世纪60年代，大量体外实验证明，肿瘤患者的淋巴细胞、巨噬细胞和细胞毒抗体等均有抗肿瘤效应，为肿瘤免疫学理论体系的建立打下基础。

上世纪80年代，随着分子生物学和免疫学的迅速发展和交叉渗透，人们对抗体的抗肿瘤免疫机制等有了新的认识，推动了肿瘤免疫诊断与治疗的迅速发展。1986年，我国免疫学家、中国工程院院士巴德年首次开展了国内肿瘤患者的过继细胞治疗研究。

当前，对肿瘤细胞逃避免疫系统攻击机制的不断认识，特别是对肿瘤微环境的认识，进一步推动了肿瘤免疫治疗的发展。我国多家科研机构及团队在肿瘤免疫治疗领域集中攻关，取得了突出成果。

2004年，曹雪涛所在的第二军医大学免疫学研究所暨医学免疫学国家重点实验室获得了国家药监局（SFDA）正式批准的第一项树突状细胞（DC）治疗性疫苗，以及人树突状细胞（APDC）二期临床研究批文。

历经8年研究，他们已发现以DC为基础的序惯性免疫化疗法对转移性大肠癌的治疗效果好于单纯化疗的治疗方式；并于2012年获得APDC的三期临床研究批文。

同时，中国工程院院士、第四军医大学细胞生物学教授陈志南课题组研发的全新药靶单克隆抗体利卡汀也成为第一个批准上市的放射免疫靶向药物，被用于治疗中晚期原发性肝细胞肝癌。

曹雪涛指出，随着国家科研经费投入的不断提升，科研人才队伍的不断壮大，一大批拥有海外教育或工作背景的科研人才的回归，以及国内外学术交流日益频繁，我国免疫学研究整体水平正处在不断攀升并实现巨大飞跃的大好时机。

他表示，我国肿瘤免疫治疗在面临医疗卫生事业的紧迫需求的同时，也拥有丰富的临床资源优势。这对我国建立良好的临床标本及病人资料的共享机制，促进转化医学的整体发展具有重要意义。

“尽管当前肿瘤免疫治疗在动物实验及肿瘤临床干预中已证明可以发挥良好疗效，但单一途径的免疫治疗依旧表现出一定局限性，联合应用两种甚至多种免疫疗法则会优化肿瘤的免疫治疗效果。”曹雪涛表示。

“当前，国内外的癌症免疫治疗进步非常快，新发现、新技术与新项目层出不穷，且不断臻于完善，越来越多的技术项目可以应用到临床，为肿瘤治疗提供帮助。”曾益新指出。例如把化疗与免疫细胞治疗相结合，进行序惯治疗，二者可以相互促进，起到增强疗效的作用。

譬如，肿瘤蛋白及多肽疫苗虽被证实可以促进人体树突状免疫细胞活化，然而，由于此类疫苗激发免疫应答的强度不够，限制了其发挥抗肿瘤效应；黑色素瘤抗原GP100多肽疫苗的缺陷在于仅能诱导机体产生针对多肽、而非针对肿瘤的CTL免疫细胞。

然而，研究表明，如果用参与天然免疫的蛋白分子TLR配体作为多肽疫苗的佐剂，就可以通过促进抗原提呈细胞 （APC）及自然杀伤细胞NK的细胞活性，介导肿瘤细胞死亡；而把GP100疫苗与细胞毒T淋巴细胞相关抗原（CTLA4）阻断性抗体易普利姆玛进行联合治疗，可以有效延长黑色素瘤患者的生存时间。

“尽管靶向多个生物通道联合肿瘤免疫疗法具有充足的理论及试验依据且具有良好前景，仍要清醒认识到任何一种肿瘤免疫疗法单独或联合应用时，都面临肿瘤生物学的高度复杂性及可变性。”曹雪涛指出。

他表示，肿瘤成因复杂，一系列基因的失活或过度活化，容易引起机体多个系统在时间和空间上的功能紊乱，最终导致肿瘤细胞不受控地生长分化，甚至癌细胞的转移和扩散。

“免疫系统本身是一个高度复杂而严密调控的系统，多种免疫细胞及免疫细胞因子之间存在复杂的网络调控。”他指出。任何一种免疫疗法在体内环境下都会引发比体外实验中更为复杂甚至相去甚远的效应，而联合两种疗法将对免疫系统及肿瘤产生一系列交叉连锁反应，共同影响最终的抗肿瘤效应和长期生存质量。

正因如此，中科院北京基因组研究所所长吴仲义在接受本报采访时表示，未来肿瘤免疫学的发展前景仍有待进一步观察。

对此，曹雪涛表示：“在联合应用免疫治疗过程中，深入、全面评估机体抗免疫应答的变化以及对肿瘤生物学行为的影响，才能筛选出真正有益于癌症患者临床疗效的联合治疗策略。”

《中国科学报》 (2013-01-01 第23版 展望)