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Stevens-Johnson 综合征( SJS) 和中毒性表皮坏死松解症(TEN)指南

已有 32161 次阅读 2017-7-6 16:11 |个人分类:临床指南和病例解析|系统分类:观点评述

Stevens-Johnson 综合征( SJS) 和中毒性表皮坏死松解症( TEN) 是少见的严重皮肤黏膜反应,鲜有医务人员能够及时、 准确的识别和有效处置。不同专科医师对该病的诊治差异很 大, 且 与 治 疗 结 局 相 关 的 资 料 有 限。《2016 英国 成 人 Stevens-Johnson 综 合 征 /中毒性表皮坏死松解症管理指南》 是对截止于2016 年 2 月的所有相关文献进行综合评估后,提供有关疾病的准确诊断和恰当的治疗等方面的指导性建议, 以规范医务工作人员对成人 SJS /TEN 的诊治与护理。本文对该指南进行解读,借鉴其经验,为我国皮肤科医师提供参考。
1 SJS /TEN 的概述和临床表现
SJS /TEN 是一种急性重症皮肤病, 常由药物引起,其临床特征为水疱、 表皮剥脱和多部位黏膜炎,伴有系统功能紊乱。主要组织相容性复合体Ⅰ类分子限制的药物呈递导致 CD8 + 细胞毒性 T 淋巴细胞克隆性增殖,渗入皮肤,其可溶性因子诱导表皮角质形成细胞发生广泛的凋亡与坏死。肿瘤坏死因子α、 干扰素 χ 和诱生型一氧化氮合酶等促凋亡分子将药物诱导的免疫反应与角质形成细胞损伤相关联。尽管可溶性 Fas 配体、 穿孔素和颗粒酶都参与触发角质形成细胞凋亡,但现多认为存在于 TEN 疱液中的高浓度分泌性 15kDa 颗粒溶素才是细胞凋亡的关键介质。SJS 和 TEN 是同一重症病谱中的两种不同表型,TEN 受累广泛, 而 SJS 相对较轻。SJS /TEN 总体死亡率约为 22% ,幸存者常发生长期严重并发症。患者出疹前常有发热、 乏力、 上呼吸道症状或眼部炎症等前驱症状。皮肤疼痛是明显的初发特征。起病急骤,先在躯干上部、 四肢近端和面部突发非典型靶形红斑、 紫癜样斑点, 随后出现水疱和大疱, 皮损迅速融合成片,泛发全身,尼氏征阳性。掌跖部常形成大片融合性红斑。皮损进展快, 于发病 5 ~ 7d达高峰,出现广泛的表皮坏死剥脱,呈裸露真皮的糜烂面, 伴有渗血和渗液。眼、 口、 鼻和生殖器黏膜常受累而呈侵蚀性出血黏膜炎。呼吸道黏膜受累可致支气管阻塞和通气障碍; 胃肠道黏膜受累则引发严重腹泻。急性肾损伤与肝损伤时有发生。SJS /TEN需与天疱疮、 类天疱疮、 其他免疫大疱性疾病和重症多形红斑等鉴别。
2 SJS /TEN 的初步评估与处置

2. 1 详细的病情资料采集①询问可能提示 SJS /TEN 的症状, 包括前驱症状( 发热、 不适、 上呼吸道症状) 、 初发于面部和胸部的疼痛性皮疹、 黏膜部位( 眼、 口、 鼻、 生殖器) 受累情况。②询问皮疹首次出现的时间, 记录皮疹的进展。③询问呼吸道受累的症状与时间: 咳嗽、 呼吸困难、 支气管分泌物过多、 咯血。④询问胃肠道受累的症状与时间: 腹泻、 腹胀。⑤询问疾病首发症状或体征与时间,如咽喉痛、 皮疹、 皮肤 /眼 /口腔疼痛,确定发生症状的具体时间。⑥记录既往患病情况; 特别询问单纯疱疹病毒( HSV) 感染史和胸部感染病史。⑦详细记录近 2 个月的用药情况, 包括非处方药和补充 /替代疗法; 记录治疗开始的时间、 药物剂量增加的时间、 停药的时间。注意是否更换过药物品牌或存在任何用药错误。⑧记录所有既往药物过敏史,包括具体反应类型。⑨积极思考其它以发疱和黏膜受累为特征的重症皮肤病的病因。⑩进行完整的体格检查,包括基线体重。记录生命体征,采用脉搏血氧计测量血氧饱和度。 寻找靶形皮损( 特别是非典型靶形损害) 、 紫癜样斑点、 水疱和表皮剥脱区。 检查眼、 口、 鼻和生殖器部位的黏膜有无炎症、水疱和糜烂。 在人体图上分别记录皮肤红斑和表皮剥脱的范围; 使用 L&B 图估计皮损累及的体表面积( BSA) 百分比。表皮剥脱范围包括表皮可剥离区( 尼氏征阳性处) 和已剥脱区,有提示预后的价值。

2. 2 相关的实验室检查
① 全 血 细 胞 计 数、 血 沉 ( ESR) 、 C-反 应 蛋 白( CRP) 、 葡萄糖、 电解质、 碳酸氢盐、 肝肾功能、 血凝状态研究、 支原体血清学。②胸部 X 片。③对水疱周围皮损进行常规组织病理学检查和直接免疫荧光检查。④采集皮损区分泌物进行细菌学检查。⑤拍摄皮损照片,判定皮损类型和受累范围。

2. 3 初步处置①立即停用一切可能导致 SJS /TEN 的药物。开通外周静脉通道; 尽可能在无皮肤损害处进针;有临床指征时开始适当的静脉液体复苏, 并绘制液体出入量表明确患者能否通过进食和饮水来维持身体所需的水分和营养; 若不能,则插入鼻饲管进行辅助当泌尿生殖器受累而出现排尿困难或闭尿时,应进行导尿处理放置导尿管可以精确的监测尿液量,以协助补液

3 甄别 SJS /TEN 致敏药物的临床方法
大约 85% 的 SJS /TEN 病例由药物诱发。对单一用药的患者,可直接识别致敏药物; 但对同时服用多种药物的患者,明确致敏药物则存在一定的困难。分析当地居民药物安全监视数据有助于识别可能的SJS /TEN 致敏药物。新开发的 ALDEN 算法( 表皮坏死松解症的药物因果关系算法) 可用于回顾性评估 SJS /TEN 的致敏药物。建议: ①列出患者在发疹前 2 个月所有使用过的药物( 包括 OTC 制剂) 。多方( 包括病人、 亲戚、 医生、 药剂师) 收集信息以获得完整的用药史。记录每种药物使用时间轴, 确定开始用药和停止用药的时间。利用分析工具( 包括网上免费软件 www. drugrash. co. uk) 进行用药时间轴的判定。②通过分析药代动力学参数( 如半衰期) 、可能导致体内药物水平升高或降低的肝 /肾功能损害、 可能的药物相互作用, 评估 SJS /TEN 发生时体内存在药物的可能性。③记录患者既往使用每一种药物的情况与药物不良反应史。如果患者曾有药物过敏史,则该药或类似药物再次致病的可能性更大。④对患者使用的每一种药物, 评估其导致 SJS /TEN的可能性。⑤当未找到致敏药物时, 考虑其他可能的病因学因素,如支原体感染。
4 SJS /TEN 预后评估
急性系统性损害可导致 SJS /TEN 患者的多器官功能衰竭, 甚至死亡。影响 SJS /TEN 患者预后的因素主要有患者向专业医疗机构的转移不及时、 患者年龄增加、 受累总 BSA 增加、 败血症和粒细胞减少症的发生。建议对 SJS /TEN 患者的预后评估采用 SCORTEN 评分系统, 其由 7 个参数组成, 各占 1分,随着累积得分的增加则患者的预期死亡率不断增高,具体内容见表 1 ~ 2。需在患者入院后第一个24h 内完成评估。

5 SJS /TEN 患者的护理管理
①若 SJS /TEN 患者表皮剥脱面 > 10% BSA, 应立即转入有治疗 SJS /TEN 经验和设备的 ICU, 对广泛的皮肤伤口进行护理管理。②由皮肤科、 整形外科、 ICU 和眼科专家组成多学科医生管理团队。必要时,邀请呼吸内科、 胃肠病学、 泌尿科、 口腔科和药学的专家参加管理。③SJS /TEN 患者必须隔离, 单
独平躺于减压床垫上,病房湿度可控,环境温度保持在 25℃ ~ 28℃ 之间。
6 SJS /TEN 患者的皮肤黏膜管理

6. 1 SJS /TEN 患者的皮肤管理
6. 1. 1 适用于所有 SJS /TEN 患者的一般原则 ①采用严格的隔离护理减少院内感染。②细心处理患者的皮肤,避免剪切力以减小表皮剥脱范围。③为限制表皮创伤,应避免使用血压计袖带、 有粘性的心电图极板、 粘胶敷料和手腕识别标签。④ 在 SJS /TEN 急性阶段, 需隔天选三处皮损分别棉拭取材,进行细菌和真菌培养, 需特别关注脱屑或结痂的皮损处。⑤如怀疑存在疱疹病毒感染, 则需采集拭样进行病毒分析。⑥只有系统感染症状出现时才可全身使用抗生素治疗, 抗生素的选择需基于皮损微生物学培养结果。⑦腹泻患者要做好粪便管理, 防止粪便污染皮肤黏膜的伤口。⑧密切关注患者疼痛状况,必要时进行镇静处理。

6. 1. 2 坏死和 /或裸露面皮损的处理措施
6. 1. 2. 1 适用于所有患者的保守疗法 ①采用温热的无菌水、 生理盐水或抗菌剂定期轻轻冲洗、 清洁伤口和未受损皮肤( 如 1 /5000 洗必泰) 。②采用油性润肤剂外搽全身皮肤( 包括裸露部位) , 如 50% 白凡士林和 50% 液体石蜡制剂( 50 /50WSP /LP) ; 考虑使用雾化剂,以减少搽药时产生的剪切力。避免使用含有致敏成分和刺激成分的药物。③仅对表皮剥脱面外用抗菌剂。基于局部微生物培养结果选择外用抗生素。考虑含银的产品 /敷料,但需避免大范围使用,以降低吸收风险。④尽量将皮损区分离的表皮保留在原处而发挥生物敷料的作用。水疱宜穿刺吸出疱液。使用非粘性敷料保护裸露的皮肤。⑤使用中层泡沫或烧伤敷料吸附分泌物。
6. 1. 2. 2 适用于 TEN 患者的手术治疗 ①表皮剥脱面 > 30% BSA 的 TEN 患者应及时转院至烧伤中心,其指征为: 临床恶化、 表皮剥离面扩大、 表皮下积脓、 局部脓毒症、 伤口加剧和 /或延迟愈合。②在烧伤中心,选择适当的手术治疗对保守疗法进行补充,具体方法如下: 在全麻状态下, 切除已坏死 /弥漫感染的表皮, 外 用 抗 菌 剂 清 洁 伤 口 ( 如 碘 伏 或 洗 必泰) ; 考虑使用 VersajetTM清创术; 对创面大而无感染的早期患者,应采用生物膜、 同种异体移植物或异种移植皮肤对伤口进行封闭修复处理。

6. 2 SJS /TEN 患者的黏膜管理
6. 2. 1 SJS /TEN 眼损害的处理 ①由眼科医生检查患者眼部的受累情况是初步评估的一部分。此后,对急性期患者需每天进行眼部检查。②急性期患者应每 2h 使用一次眼润滑剂( 如非保留透明质酸盐或羧甲醚纤维素眼药水) , 并持续使用。③每天进行眼部护理, 清理其炎性分泌物和分离结膜粘连,可用生理盐水冲洗、 斜视钩和镊子清理。操作前使用局部镇痛剂( 如丙美卡因或盐酸丁卡因) 。④对无意识患者,预防角膜暴露是减少溃疡和感染风险必不可少的措施。应用聚乙烯薄膜制作保湿腔以维持角膜上皮的完整性。⑤当出现角膜荧光素染色或 frank 溃疡,且排除微生物性角膜炎时, 建议外用广谱抗生素治疗。根据药物敏感试验结果选择抗生素。⑥怀疑角膜感染时,根据当地抗生素耐药状况,局部予以广谱抗生素治疗,每小时一次; 随后依据药敏结果修改治疗方案。念珠菌性角膜炎在眼表疾病患者中相对常见, 因此需要同时对细菌和真菌进行培养。⑦在眼科医生的指导下外用糖皮质激素滴眼液( 如 0. 1% 不含防腐剂的地塞米松滴眼液) ,可减少SJS /TEN 患者急性期的眼表损害。局部使用糖皮质激素可以掩盖角膜感染的迹象,应该在角膜上皮受损时小心使用。⑧推荐使用不含防腐剂的眼药水。
6. 2. 2 SJS /TEN 口腔损害的处理 ①检查口腔损害是对 SJS /TEN 患者初步评估的一部分。此后, 急性期患者需每天检查口腔情况。②对急性期患者应及时在唇部涂抹白凡士林软膏, 随后每 2h 涂一次。使用保护黏膜的漱口水保护黏膜溃烂面,3 次/d。每天用温盐水或口服海绵清洁口腔,轻柔去除唇部和口腔内的海绵,以减少形成纤维化瘢痕的风险。③使用抗炎口腔含漱液或含苄达明盐酸盐的喷雾剂, 每 3h一次,尤其需要在饭前使用。如果苄达明不能很好的控制疼痛, 可以选用局部麻醉剂, 如 2% 粘性利多卡因,每次 15mL。2% ~ 5% 可卡因漱口水可用于严重口腔不适,3 次/d。④抗菌漱口水 2 次/d 漱口, 减少黏膜上细菌的定植。选用 1. 5% 双氧水漱口水或0. 2% 氯己定二葡糖酸盐漱口水。将0. 2% 洗必泰漱口水稀释 50% 以上使用可减轻痛感。⑤如果怀疑继发细菌或念珠菌感染,应定期采集口腔和唇部分泌物拭子进行检查。念珠菌感染选用制霉菌素混悬剂 1万 U 进行治疗,4 次/d, 疗程 1 周; 或咪康唑凝胶, 饭后口含 5 ~ 10mL,4 次/d,共 1 周。口腔黏膜愈合缓慢可能与 HSV 继发感染或重新激活有关。⑥使用糖皮质激素制剂外用治疗,4 次/d( 如 10mL 水加入 0. 5mg倍他米松磷酸钠,每次含漱 3min) 。0. 05% 丙酸氯倍他索与 Orabase等量混合更有效,可每日直接涂抹于急性期患者的唇与口腔黏膜皮损。

6. 3 SJS /TEN 泌尿生殖道损害的处理①检查尿道受累情况是对 SJS /TEN 患者初步评估的一部分。对女阴早期评估时, 应使用扩张器以防止阴道粘连。选用塑料窥器, 对整个阴道壁进行全面评估。对未受割礼的男性患者应检查包皮收缩性。每天记录急性期患者泌尿生殖道的检查结果。②急性期患者应立即在泌尿生殖器的皮肤和黏膜上涂抹白凡士林软膏,每 4h 涂抹一次。③使用柔软敷料覆盖外阴和阴道糜烂处, 以减轻疼痛和防止粘连形成。④在受累但未发生糜烂的泌尿生殖器表面,可外用强效的糖皮质激素软膏,1 次 /d。⑤所有患者均需导尿处理,以防止形成尿道狭窄。

6. 4 SJS /TEN 呼吸道损害的处理①有呼吸道症状和低氧血症的患者应尽快转入ICU,因病情可能恶化而需要机械通气, 同时需告知家属其可能的不良预后。②采用光纤支气管镜检查以明确支气管受累情况,评估预后,同时取样检查是否存在细菌性肺炎。支气管镜检时可机械切除脱落的支气管上皮细胞, 可能有预防肺不张及气道阻塞的作用。③对存在持续性呼吸道症状的患者, 应进行肺功能检测和高分辨率 CT 扫描检查, 密切监测病情变化。

7 SJS /TEN 的系统治疗
目前,尚无针对 SJS /TEN 明确有效的积极系统治疗方案。因其发病与免疫紊乱有关, 本指南评估了满足纳入标准的三种药物: 静脉滴注用免疫球蛋白( IVIG) 、 糖皮质激素和环孢素。

7. 1 IVIG 治疗在 TEN 中, Fas 通过与其配体( FasL) 相互作用( Fas-FasL) 而促进角质形成细胞的凋亡。高浓度的正常免疫球蛋白具有抗 Fas 活性的作用, 抑制Fas-FasL 相互作用和细胞凋亡。一项非对照性、 前瞻性开放实验观察了 10 例接受 IVIG 治疗的 TEN患者,无死亡病例。随后得到了另外 16 项 IVIG 治疗 SJS /TEN 临床研究的佐证。在这些研究中, 共221 例 TEN 和 SJS-TEN 并发( 不包括 SJS 患者) 患者采用了 IVIG 治疗,其总死亡率为 19. 9% ; 儿童患者
死亡率明显低于成人患者; 成人患者中高剂量 IVIG治疗组死亡率明显低于低剂量治疗组。然而, 多元logistic 回归模型校正显示, IVIG 使用剂量与死亡率相关性不明显。也有研究报道,接受 IVIG 治疗的患者生存率并不比单纯接受支持治疗患者的生存率高,高剂量 IVIG 治疗组( > 3g /kg) 患者死亡率与低剂量治疗组( < 3g /kg) 间差异不明显。这些相互矛盾的研究结果可能与原始队列的方法学局限性有关,应谨慎对待。

7. 2 系统性糖皮质激素治疗糖皮质激素用于 SJS /TEN 的治疗已有较长历史,却一直存在争议。支持者强调发病早期使用高剂量糖皮质激素抑制炎症的重要性; 而反对者认为系统性糖皮质激素增加了发生败血症的风险。现有10 项糖皮质激素治疗 SJS /TEN 的病例回顾性研究。EuroSCAR 数据的回顾性分析显示: 在德国患者中( 而非法国患者) ,接受糖皮质激素治疗的患者死亡率低于单独接受支持治疗的患者。采用大剂量糖皮质激素静脉冲击治疗的患者死亡率有所下降。

7. 3 环孢素治疗
环孢素有效抑制淋巴细胞功能是其治疗 SJS /TEN 的理论基础。满足评估纳入标准的队列研究有4 项。其中 Valeyrie-Allanore 等在法国克雷泰皮肤病学 ITU 的一项研究表明: 对 29 例 SJS /TEN 患者采用3mg /( kg. d) 环孢素连续治疗 10d 后逐渐减量, 治疗效果明显。尽管 SCORTEN 预测死亡率为 2. 75 /29,但该组无死亡患者。Singh 等对 11 例 SJS /TEN 患者采用 3mg /( kg. d) 环孢素治疗 7d 后, 逐渐减量治疗7d。经与早前应用糖皮质激素治疗的 6 例 SJS /TEN患者比较发现: 环孢素组患者上皮再生的速度明显加快,住院时间也明显缩短。与 SCORTEN 预测的死亡率比较发现,环孢素的疗效好于糖皮质激素。Kirchhof 等对 64 例仅接受环孢素或 IVIG 治疗的 SJS /TEN患者进行了单中心回顾性分析。对 SCORTEN 的预测死亡率与实际死亡率的比较分析表明,使用环孢素( 标准化死亡率[ SMR] 为 0. 43) 比 IVIG( SMR1. 43) 的相对死亡率更低。7. 4 其他治疗方法采用血浆置换法治疗难治性 SJS /TEN, 可快速改善患者症状。利用其免疫调节和生物再生的特性,系统应用粒细胞集落刺激因子( G-CSF) 可通过抑制超敏反应、 刺激上皮再生而在 TEN 的治疗中发挥积极作用( 优于对白细胞减少症的管理) 。TNF-α抑制剂可有效治疗 SJS /TEN。Paradisi 等单独采用依那西普 50mg 皮下注射治疗了 10 例 SJS /TEN, 发现其上皮再生时间平均为 8. 5d, 且无死亡病例( 尽管 SCORTEN 预测的平均死亡率约为 50% ) 。
8 SJS /TEN 患者的补液方案
①尽量选择未受累皮肤进行静脉插管, 并每48h 更换一次外周静脉插管。②密切监测体液平衡; 必要时进行导尿处理。③根据尿量和其他终末测量值进行补液, 每天调整, 实行个体化液体管理。④必要时,采用侵入性手段持续监测通过中央线的血流动力学以指导液体复苏。当评估重症患者的体液平衡遇到挑战时, 使用基于动脉波形的脉冲轮廓分析进行中央静脉饱和度和流量监测。持续性血清乳酸检测也有助于发现组织灌注不足。⑤在完成初次充足的静脉补液后,如果患者能耐受,则应逐步增加口服补液量。

9 SJS /TEN 的镇痛处理
①采用客观、 有效的疼痛评估工具对所有患者进行疼痛评分,每天至少 1 次。②若痛感轻,则规律使用解热镇痛药( 对乙酰氨基酚) 控制疼痛; 必要时补充口服阿片类制剂如可待因, 或人工合成阿片类制剂 如 曲 马 多。 应 避 免 使 用 非 甾 体 类 抗 炎 药( NSAIDs) ,以降低造成肾和胃损害的风险。③若存在中 重 度 疼 痛, 则 采 用 肠 内 给 药、 患 者 自 控 镇 痛( PCA) 或输液给药的方式规律使用阿片类制剂进行镇痛( 如吗啡或芬太尼) 。以 4h 为基础, 每次用药前均需对患者的疼痛程度进行再评估。④更换衣服和洗澡等过程可能需要进行额外镇痛。

10 SJS /TEN 患者的营养方案
①在 SJS /TEN 急性阶段, 采用进食或因颊黏膜炎而鼻饲喂养的方法提供持续的肠内营养。②在SJS /TEN 早 期 分 解 代 谢 阶 段, 应 提 供 至 少 20 ~25kcal /( kg. d) 的能量; 在合成代谢恢复阶段, 需提供 25 ~ 30kcal /( kg. d) 的能量。
11 其他支持治疗
①卧床的 SJS /TEN 患者应采用低分子肝素进行预防性抗凝治疗, 以防止静脉血栓的形成。②在SJS /TEN 急性阶段, 对不能进行肠内营养的病人需使用质子泵抑制剂预防上消化道应激性溃疡。③出现中性粒细胞减少的 SJS /TEN 患者使用重组人 GCSF 可能有效。

12 出院与随访
①为患者提供需规避药物的书面资料, 包括可能发生交叉过敏反应的药物。教育并提高患者对规避致敏药物必要性的认识。②出院时, 将患者委托给当地社会服务部门。在适当的时候安排一次支持性需求评估。必要时,将患者委托给职业治疗机构。③鼓励患者佩戴写有致敏药物名称的医学警示手环或项链。④在患者的病历上注明致敏药物。所有参与患者治疗的医生,特别是全科医生,应该了解致敏药物和致病原因。⑤嘱咐患者避免使用成分尚不清楚的非处方药。⑥如果患者在急性期发生了眼损害,应于出院后几周内至眼科门诊预约检查。⑦出院后几周内预约至皮肤科门诊复查,监测患者皮肤、口腔、 尿道、 呼吸道和胃肠道系统的并发症。必要时考虑心理评估和支持治疗。
13 小结

SJS /TEN 是一种严重的皮肤黏膜疾病,以大片红斑、 水疱、 表皮剥脱和多部位黏膜炎为特征,常伴有系统性功能紊乱。SJS /TEN 起病急,进展迅速,死亡率高。及时、 准确诊断并予以规范处置对减轻患者伤害具有关键性作用。故此,对 SJS /TEN 病例需详细采集病情相关资料,完善相关的实验室检查,积极甄别 SJS /TEN 致敏药物并立即停用,科学管理患者的皮肤黏膜损害,开展积极的系统治疗,适时进行必要的补液、 镇痛和支持处理,规范出院患者的处置与随访措施。只要认真实施这些实用性指导方案, 将有助于提高 SJS /TEN 的诊治水平,有效减少长期并发症的发生。

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中国急/慢性非特异性腰背痛诊疗专家共识

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阿尔茨海默病诊疗指南

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