结核分枝杆菌与结核病：威胁人类健康难以根治的顽症？！

                 杨顺楷    四川     成都

结核分枝杆菌（Mycobacteri tuberculosis）作为一种病原微生物早已经为人所知。鄙人早在上世纪六十年代初在四川大学读书时，对于每年一次的体检🩻拍片，均都对结果通知存在一种恐惧感。因为如果你被告知你患有肺🫁结核，回老家休养治疗一年，如果两年内“治不好👎？“退学”处理。这对于那部分来自农村的同学，依靠国家的助学金读大学的无疑是一个重大打击👊！至少当时我门班级就有数位同学，就是因为如此“肺病”被休学1-2年后又复学的。笔者当时算幸运者，未被“体检🩻”拍片打中。在那个年代，学校团委还组织报告会，选择战胜“肺病”的先进典型人物介绍。讲演者是如何是借助两瓶“雷米封”（抗结核药），结合努力学习两论（矛盾论和实践论）而战胜“肺结核”病的先进事迹。这不是笔者在此编故事，这的确是我们那个年代大学生就读的亲身经历，也是那个年代预防治疗肺结核传染病整个国家的医学保健水平。

一个多甲子年过去，我国的医疗卫生事业也伴随着世界生命科学与生命工程的发展，同步进入了转化医学时代。结合笔者过去数十年的职业道路经历，现在将有关如标题所示的相关科普知识介绍如下。

结核分枝杆菌是引起结核病患者的病因，它是持续长期感染人类达到三分之一的病原体。其中仅有10%的基础感染个体，在其整个生命周期中，伴随着个体体内外环境条件的变化，均有可能发展成为与分枝杆菌相关联的结核病，如肺结核，肠结核，骨结核，甚至脑结核等活化疾病。

我国对新生儿结核病的预防接种卡介苗，就是这一有效的预防措施。但是过去30年来，伴随着大量农民工到东南沿海地区打工，因为户口问题或因接种疫苗知识缺乏，他（她）们的新生儿未接种疫苗，长大到青年时期暴发结核病，导致死亡已经有病历记录在案。

结核杆菌能够在宿主体内以休眠状态存在，也可以从休眠状态进入活化期，诱发出具有传染结核病的临床症状，须得及时隔离就医。在无症状的宿主，结核分枝杆菌以储主形式，称为肉牙肿或肉牙瘤（granulomas）存在。其细胞的侵润仅局限于细菌铺展开来的局部区域。肉芽肿或肉牙瘤是一个成熟的巨噬细胞有机结合体，具有某些典型的形态学特征，并可对宿存于宿主细胞内的病原体呈现应答反应。该病原分枝杆菌诱导形成充满脂质体的泡沫巨噬细胞，在这里就造就了对结核分枝杆菌可靠的营养富集储藏库。加之，结合已经在围绕肾脏的脂肪组织，以及胃、淋巴结、心脏和皮肤的脂肪组织均都检测出结核分枝杆菌的DNA。

结核杆菌能够进入脂肪细胞，在那里胞内以胞浆脂质内含物累积，以非复制状态存在。体内试验表明结核分枝杆菌可以代谢性适应葡萄糖缺失和高丰度脂肪酸的营养池环境条件。在结核杆菌基因组中，事实上具有全套的脂质代谢基因🧬，这就提示脂类对于该病原体微生物而言，自然也包括甾体化合物，对于其维持生存，均是可替代的碳源和能源物质。

对于哺乳类（含人类）宿主，一种有吸引力的可替代的潜在营养物质就是胆固醇—质膜含有的主要甾醇。在这里细胞质膜聚集的脂类物质胆固醇存在，就是为了微生物有机体进入胞内相关区域。研究表明通过巨噬细胞摄取结核分杆杆菌是基本条件，已经发现该结核杆菌进入巨噬细胞的累积位点。这样，因为胆固醇的消耗尽，就阻止了经由分枝杆菌感染巨噬细胞导致的巨噬体成熟阶段。

现在已经知道胆固醇能够被快速生长的非病原体微生物，如许多分枝杆菌所利用生长。但是过去曾经一度被认为病原体结核分枝杆菌不可能利用胆固醇作为碳源和能源。近年，生命科学及系统生物学，在进入细胞分子生物学时代，特别是进入新世纪以来，合成生物学的发展，依据生物信息学研究，分析出一个对放细菌目土壤微生物，包含结核分枝杆菌在内的微生物，研究分析鉴定出对胆固醇分解代谢的基因盒；结合对同处于放线菌目红球菌株在胆固醇生长培养条件下的微矩阵技术分析，发现了572个基因🧬上調，大部分均处在可清晰分辨的6个基因簇中。已经鉴定的大部分基因，均具有由微生物对胆固醇断侧链的红球菌和分枝杆菌，对甾体化合物（胆固醇自然是甾体化合物）生物降解代谢的同源性，且分布在单一的51个基因家族。这自然就推断出结核分枝杆菌基因组就存在于其中的一个基因族中。

先前已经报道，选择借助胆固醇诱导基因的转座子位点杂交基因分析，这些基因对于结核分枝杆菌的存活是其基本条件。它们是或者不是beta-干扰/活化巨噬细胞的先决条件，它也证明结核分枝杆菌复合物，能够在含有胆固醇作为原初碳源的无机盐培养基上生长培养。目前的研究表明，首次揭示结核分枝杆菌利用胆固醇，是通过对胆固醇的分解代谢，累积的中间体雄烯二酮（4AD）/ADD，以及依赖于该生物加工过程一系列完整的3-酮甾体脱氢酶（kstDs）生物催化完成；也还表明结核杆菌生长在含有可替代碳源培养基上，能在细胞壁上无脂质区域积累胆固醇甾体化合物，该累积作用对细胞壁的透性起作用。

这些就是对结核分枝杆菌何以是顽故难治的结核病的基础研究结果。一方面对进一步在结核分枝杆菌在相关细胞分子酶学靶标的生物制药开辟开辟新方向，其次在生物技术应用在植物甾醇发酵降解过程，收获AD，ADD，以及9-OHAD有用甾体化合物，作为中间体在我国工业甾体激素药物半合成路线产业发展直接起作用。