中国化学生物学发展现状

                                                    ——从2011年化学部院士增选结果说起

  从今年的院士增选最终结果公布以来，各种评论层出不穷，饶毅的“微博炸弹”、施一公的“意外落选”、“烟草院士”的争议……除去一些幕后因素，最令我感到难以理解的是化学部新增院士中居然没有一位是有机化学家，几乎全部集中于无机化学和物理化学，因此也想借此机会发表一下对于中国目前化学生物学发展状况的看法。

  今年上海有机所的马大为教授可以说是众望所归，虽然2002年的JACS风波不了了之（我个人认为那次“事故”完全是由水平不济、嫉妒心又极强的日本人的“挑衅”引起的），但是必须要说马老师在多肽类化合物的全合成领域绝对是全国第一人，就更不用说那篇氨基酸催化乌尔曼反应的引用率“神文”了，锦上添花的是在院士增选投票进入第二轮后，马老师以通讯作者身份在Cell上发表了关于筛选、合成小分子细胞自吞噬的论文，这显然是全国化学领域目前唯一发表在Cell杂志上的文章（要知道，新中国成立后，第一篇关于大肠杆菌T2转座子的Cell论文由中科院微生物所发表；而第二篇Cell论文却过了25之后在2005才得以发表）。另外，作为陆熙炎院士的三大得意弟子之一，马大为是唯一一位较远地脱离金属有机领域的化学家，也是中国最早开始从事化学生物学领域研究的人之一。因此，继麻生明之后马大为理应成为陆老先生三大弟子中的第二位院士。然而虽然有这样的软件和硬件，最终还是未能逃出落选的噩运。院士虽然仅仅是一个称谓，但是不仅对于一个单位的声望很重要，对于某一个领域的发展也有着重要的作用。

  不难发现，目前我国的资深院士中还没有哪一位是从事地道的化学生物学研究的，虽然北大的刘元方院士在北大化院主页上被划归到化学生物学专业，但是实际上刘老爷子是最为典型的放射化学家，利用发射化学研究生物就算做化学生物学恐怕有些牵强。因此，单单从院士数量上来看，目前中国的化学生物学发展确实不够景气，也很可能会出现类似于地学部矿业学方向的院士断层现象。2005年出版的《化学生物学进展》由张礼和院士和王梅祥教授组织编写，收集了许多从事化学与生物学交叉领域的科研工作者的撰文，很多是在各个领域均有重要建树的科学大家，但是仔细读过之后不难发现其中大多数的工作是以有机合成或者是分析方法为起点，将自己曾经最为擅长的研究手段应用在生命科学中，由于和一些具体分子的生物学行为有关，故而划归到化学生物学中。甚至这本书中很多篇章主要还是在回顾某个领域的进展，而并非回顾是自己的工作。包括总结此书和分析中国化学生物学届有影响力的学者的工作，我认为中国目前的化学生物学主要是建立在有机合成基础上的，并且主要将有机合成手段得到的化学小分子工具应用于细胞水平上的生命科学，包括合成小分子探针、筛选创新药物、模拟生物大分子行为和物理特征、分析检测生物体中小分子的行为等等，在很多深入到分子生物学领域的化学生物学还没有涉及。以下，将以国外和国内几位此领域科研工作者为例进行比较。

  在美国乃至世界上，最为出色的化学生物学家，我个人认为有哈佛大学的David Liu、Stuart Schreiber、Christopher Walsh；UC Berkeley的Carolyn Bertozzi；Scripps研究所的Peter Schultz等人。这几位科学天才的工作各具特色，几乎很难找到明显的共同点，Schreiber可谓财大气粗，实验室中相当一部分工作已经机器人化，手中曾经拥有上亿美元的研究经费，提出了“一个基因对应一个小分子激活剂和一个小分子抑制剂；一个酶对应一个小分子激活剂和一个小分子抑制剂”的宏伟筛选计划，并且利用高效的有机反应方法学将组合化学筛选方法扩展到具有空间立体结构的小分子，这与Schreiber深厚的有机化学功底是分不开的，当然他强大的公关和表述能力也令其得到了大把的科研经费用以维持这项好大的工程。Walsh已经年逾古稀，主要从事着既烧钱又难做的生物合成工作，在聚酮、多肽类生物次级代谢产物的研究中取得了令人注目的进展，其弟子也是遍布美国各大名牌大学，几乎美国所有从事生物合成的科研工作者都与Walsh多少有点关系。Bertozzi是我个人认为当今最为杰出的女科学家之一，其在2000年开发出了利用Staudinger ligation标记细胞表面糖分子的手段，如今世界各地蜂拥紧随其后，俨然已经发展成为一个名为“细胞表面糖化学工程”的新学科，在如今这个竞争激烈的时代，能够“自立门户”是相当不容易的。David Liu和Peter Schultz可谓是两位天才，深厚的化学功底、敏锐的生物直觉让这两位俨然成了化学生物学领域最为璀璨的明星。Liu先后开展了DNA模板合成、分子进化、DNA文库等独创的工作，NCS论文系列中已经有几十篇的发表量。Schultz不但科研做得好，要善于用各种卡通动漫图片来宣传自己，其开发的UAG终止密码子翻译的第22种氨基酸——吡咯赖氨酸进过修饰已然已经成为“生物正交反应”领域最为有效的工具，技术简单化（试剂盒化）之后很可能今后有完全取代EGFP的可能性。

  再说说国内的代表人物，上海有机所的俞飙、马大为、姚祝军，以及新生力量李昂等人，都是以有机合全成或者是有机合成方法学起家的，现在将研究领域延伸到了生命科学领域，现在如火如荼地飞速发展着。其中俞飙开发的糖化学合成方法学已经得到了世界糖化学领域的承认；马大为在多肽类复杂化合物的合成以及有机合成方法学、化学探针的设计合成领域均有令世界瞩目的建树；姚祝军完美地承接了吴毓林老先生的工作，不但完成了番荔枝内酯合成新方法并且通过分子荧光等手段研究清楚了其对于癌细胞的特异性识别与强效抑制作用，充分地结合了有机合成与细胞生物学表面与内部的信号通路领域的研究；李昂师出名门，获得全国金牌保送北大后，师从杨震教授，研究生师从Scripps研究所的有机合成大师K. C. Nicolaou，其有机合成功力可想而知，如今其将自己研究领域伸向生命科学领域，组里人丁兴旺，虽然近期仅有一篇OL产出，但是实力不可小窥。但是不难发现，这几位都是以有机化学以及合成方法学为主，生物方面主要是靠合作或者是仅仅是涉及到一些简单的活性检测，并没有深入探求生物体系通路的细节问题，换句话说就是仅仅在改进前人的研究，并没有解决实质性生物学中悬而未解的难题。这些工作与Liu、Schultz、Bertozzi的相比确实缺乏原创性和开辟领域的重要性。又例如清华大学的刘磊教授，此人可谓几十年不遇的天才级人物，本科阶段就发表了各大名教授可望而不可及的Chem. Rev.如今也成为清华化学系唯一算是化学生物学领域的一位教授，但是实际上并不景气，到了清华几年真正是关于蛋白质化学生物学领域的重要论文仅有三篇（OL、JACS与Angew各一篇），原因也不是很难理解，蛋白质和多肽化学确实有些古老，并且是难啃的骨头，而刘老师主要从事的也是最难啃的蛋白质合成方法学。从文章和影响力上看，北大的新星——陈鹏教授可谓光彩夺目。回国短短2年不到，已经陆续发表JACS2篇、CC1篇、Nature Chem&bio1篇、ACC Chem. Re.1篇，并且解决了很多之前很棘手的生命科学问题，虽说主要的思想还是利用Schultz等人开发的UAG编码的非天然稀有氨基酸为入手点，使用了在美国博后期间开发的质粒，但是很好地解决了生物问题（关于大肠杆菌耐酸蛋白的研究），可以说在中国年轻一代里陈鹏教授是目前唯一真正从事化学生物学顶端研究的科研工作者。这就不得不说说几乎同时回来北大的陈兴教授，陈兴本科毕业于我们清华大学，师从李亚栋院士，PHD师从先前提到的Carolyn Bertozzi教授，博后有到哈佛大学从事了免疫学的研究，可谓受到过各领域名师、大家的指点，本来也是我们清华大学的希望，但是不解的是回国2年时间没有发现有什么大的工作发表，只能今后一段时间继续关注。

  所谓化学生物学，每个人都有自己的认识和定义。我个人认为，化学生物学指的是利用人工合成的化学工具(包括分子体系与超分子体系)研究、影响、模拟生命体系，反过来也可以用人工得到的生命体系合成、研究复杂的化学分子。也就完全区别了传统的生物化学和生物有机化学，生物化学主要是研究生命体系已有的分子和行为，一般不会做一些人为干扰和调控；而生物有机化学则注重研究小分子对于生物大分子功能的模拟与替代，主要还会涉及到配位化学与光谱学。而化学生物则重在人工设计与改造，可谓“人与自然的对抗、人对自然的改造”最典型的体现。而我国现在从事此领域的研究人员还是没有非常深入地深入到生物相关的范畴。

  其实产生这样的现状，并不难理解，除了文革时期的文化断层意外，更要指出的是中国大学的教育体制问题。没有有效地培养学生对于化学和生物学联系的认识，到了以后的研究时期，化学系的不能有效把握生命科学最前沿的方向；生物系的不能设计、合成有效的化学分子工具，甚至认为经费足就什么都可以买到。清华大学化学生物学基础科学实验班的尝试，还不知道是否有效，2007年第一届本科毕业生现如今还没有博士毕业，今后是否能够获得成功有待观察。最后不得不提一下今后自己的老板，上海有机所刘文老师。刘老师向来不分学科，只要觉得有趣的、有用的、自己感兴趣的，都会学习、研究，充分地从基因工程、酶学、有机化学、微生物学角度综合起来对于硫肽化合物的生物合成过程进行了阐释，发现了自由基介导的生物体内甲基化反应修饰色氨酸以及重排过程，其严谨的治学态度也让人无比敬佩。但是似乎很少有人把生物合成这个领域划归到化学生物学中，也可能也是认识上的差异吧。

  最后，衷心希望，中国的化学生物学能够摆脱现今的局限与束缚，早日达到真正的世界一流水平！