miRNASNP v4：涵盖17个物种的miRNA关联SNP综合数据库

MicroRNA（miRNA）是一类小内源性非编码RNA分子。作为一类重要的转录后调控因子，miRNA可以结合到3’端非翻译区，导致mRNA降解或翻译抑制。在动物中，miRNA对靶基因的识别主要依赖于种子区，种子区由miRNA的5’端的7个核苷酸组成。越来越多的证据表明，miRNA或miRNA靶标结合位点的遗传变异可以影响miRNA的生物发生或靶标结合，从而调节基因调控。例如，先前的一项研究表明，位于BET1L的3’端非翻译区的SNP rs11245997通过破坏miR-140-3p的结合来促进BET1L的表达。此外，越来越多的与miRNA相关的SNP被报道与人类疾病有关。位于mir-1304的茎环区域的SNP rs2155248影响miR-1304-3p的生物发生，可能是非裔美国人乳腺癌的潜在危险因素。此外，对于免疫系统，有研究表明miR-146a基因区域的SNP rs2431697与类风湿关节炎（一种常见的自身免疫性疾病）的易感性相关。因此，全面调查和注释这些miRNA相关变异对于理解miRNA调控和功能变异选择至关重要。

为了鉴定和分析miRNA相关SNP的功能，人们开发了多种资源，如MicroSNiPer、miRdSNP、MirSNP、PolymiRTS、MSDD和miRNASNP。然而，大多数这些资源主要集中在人类物种，很少有数据库提供跨多种物种的miRNA相关SNP功能的全面视图。人类miRNA相关SNP的成功验证引发了对其他动物中这些变异的兴趣。例如，Wang等人发现猪miRNA ssc-miR-7134-3p靶向的MARK4基因的SNP （g.2581A > G）与中国和欧洲猪群体的背膘性状显著相关。此外，随着测序技术的广泛应用，在过去几年中，已鉴定的SNP数量大幅增加，尤其是动物。与2020年开发的基于dbSNP151的miRNASNP-v3相比，人类SNP的数量增加到原来的1.66倍，并且开发了各种动物SNP资源。因此，一个包含miRNA相关SNP及其在多个物种功能谱的更全面数据库已成为迫切需要。

为此，Cao等人利用人类等17种物种的最新SNP和miRNA数据集构建了miRNASNP-v4 (http://gong_lab.hzau.edu.cn/miRNASNP/)，并分析了SNP对miRNA及其调控基因的影响（图1）。此外，为了帮助研究人员确定候选miRNA相关SNP的优先级，miRNASNP-v4中添加了广泛的信息，特别是人类。miRNASNP-v4从最新版本的GWAS-catalog、ClinVar和COSMIC数据库中获取疾病相关变异（DRV）信息，并将这些变异的分析结果整合到miRNASNP-v4中。认识到miRNA作为免疫系统调节因子的重要性，miRNASNP-v4还纳入了RNA2Immune数据库的数据来阐明miRNA与免疫系统之间的关系。鉴于已知的miRNA相关变异与癌症发展的关联，将TCGA样本的免疫浸润和药物反应数据与miRNA相关的SNP联系起来，以探索其在癌症治疗中的潜在临床应用。此外，miRNASNP-v4还增强了网站框架和界面，以方便用户浏览和查询跨物种miRNA相关SNP的影响。总的来说，凭借其广泛的数据和用户友好的网络界面，miRNASNP-v4有望成为多种物种SNP和miRNA功能研究的宝贵资源。

图1 miRNASNP-v4数据库的输入、内容和页面设计

miRNASNP数据库致力于识别miRNA和可能影响miRNA生物发生和结合的基因中的SNP和DRV。基于miRNASNP，已经确定了几个功能性SNP并进行了实验验证，突出了miRNASNP数据库的有用性。例如，Liu等人利用miRNASNP筛选潜在的功能性SNP，然后通过病例对照研究证实了它们与糖尿病视网膜病变的关联，并发现miR-449b中的rs10061133与糖尿病视网膜病变风险降低显著相关。又如STIM1是肺动脉血管收缩和肺动脉平滑肌细胞增殖的重要基因。Liu等人参考miRNASNP的预测，通过影响hsa-miR-3140-5p和hsa-miR-4766-5p的转录调节功能，验证了STIM1中的rs1561876-G比野生型rs1561876-A具有明显更强的转录活性，为肺动脉高压的发病机制提供了新的见解。然而，前三个版本只关注人类。自2020年miRNASNP-v3发布以来，人类和其他动物物种中的SNP和miRNA数量显著增加，这为miRNASNP的更新提供了有利条件。通过对17个物种的最新数据进行miRNA相关SNP的鉴定，miRNASNP-v4在miRNA中共发现82,580个SNP，在3’端非翻译区发现24,836,179个SNP，这些SNP对miRNA二级结构或靶标结合有潜在影响。这些结果将极大地扩展数据库在科学界的应用范围。此外，17个物种的miRNA相关变异及其对miRNA功能的影响，从进化角度全面了解了miRNA和相关SNP的研究。 “如何优先考虑候选SNP用于生物实验”是miRNASNP用户反馈的一个常见问题。在更新过程中，不断整合信息以协助miRNA相关snp的选择。在miRNASNP-v4中，用最新的数据更新了不同组织的miRNA表达、GWAS和DRV信息。此外，还增加了更多关于人类的信息，例如实验验证的免疫相关miRNA，以及与药物反应和免疫浸润相关的miRNA相关SNP。此外，在web界面上，提供了多种物种miRNA相关变异的在线预测工具，允许用户预测用户自定义变异对miRNA-靶标结合或pre-miRNA二级结构的影响。这些改进将增强数据库在假设生成和实验设计方面的效用。

总之，更新后的miRNASNP-v4具有丰富的数据、新颖功能和分析工具，有望成为miRNA相关变异研究的重要资源。但是，miRNASNP-v4数据库仍然存在一定的局限性。来自TCGA样本的免疫浸润和药物反应数据是计算得到的，而不是直接实验生成的，这可能会带来一定程度的不确定性。此外，miRNA的靶结合位点是通过计算方法预测的，虽然有帮助，但有时可能会导致假阳性。因此，SNP对miRNA功能的影响仍需通过生物学实验来证实。在miRNASNP-v4中，虽然在其他16种动物中收集了大量的动物SNP和miRNA，但在miRNA中鉴定的SNP数量仍然相对较少。随着测序技术的不断进步，预计将发现更多跨物种的miRNA和SNP信息。此外，随着人工智能的发展，新的算法可能有助于确定功能性SNP的优先级。

参考文献

[1] Cao W, He J, Feng J, Wu X, Wu T, Wang D, Min C, Niu X, Gao Z, Guo AY, Gong J. miRNASNP-v4: a comprehensive database for miRNA-related SNPs across 17 species. Nucleic Acids Res. 2024 Oct 16:gkae888. doi: 10.1093/nar/gkae888.

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