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TimeTalk：破译早期胚胎发育过程中的细胞通讯

已有 738 次阅读 2024-1-25 16:46 |个人分类:科普|系统分类:科普集锦

TimeTalk：破译早期胚胎发育过程中的细胞通讯

早期胚胎发育是一个多层次的调控过程，受精卵经过多轮卵裂形成一个自组织的空心球体结构，称为囊胚。在早期胚胎发育的初期，受精过程中，父亲的配子精子和母亲的配子卵细胞融合形成一个单细胞胚胎，称为受精卵。然后，单细胞胚胎受精卵经历多轮细胞分裂，伴随着母体因子衰变和合子基因组激活(ZGA)，这被称为母体向合子过渡。在第四次卵裂后，胚胎开始压缩成卵裂球。随着卵裂球的形成，有两个关键的分化事件:第一次细胞命运决定和第二次细胞命运决定。从8细胞期到32细胞期的第一次细胞命运决定中，胚胎中的细胞分裂为两个细胞系:滋养外胚层(TE)和内细胞团(ICM)，其中TE细胞系将发育成胎盘。然而，在囊胚早期到囊胚晚期的第二次细胞命运决定中，ICM谱系中的细胞分化为外胚层(EPI)和原始内胚层(PE)谱系。EPI谱系发育成胎儿，PE谱系发育成卵黄囊。这一现象引发了对两种命运决定事件机制的演化研究。

细胞间通讯是一个基本的过程，在这个过程中，对于一个给定的细胞，膜蛋白(即受体)与其他细胞或自身分泌的称为配体的蛋白质结合，诱导细胞内的信号反应。近年来，许多研究表明，细胞间的通讯参与了胚胎早期发育过程中的两个命运决定事件。例如，在第一次命运决定过程中，与LIF-JAK/STAT通路相关的Lif-Lifr对ICM谱系维持至关重要。然而，在第二次命运决定过程中，由Fgf4-Fgfr1和Fgf4-Fgfr2介导的细胞间通讯与主调节因子Nanog和Gata6相互作用，促进PE谱系的形成和成熟。高表达Gata6的ICM祖细胞表达高水平的FGF受体基因Fgfr1和Fgfr2。同样，Nanog高表达的ICM祖细胞表达高水平的Fgf4。Nanog^high细胞分泌的FGF4与Gata6^high细胞中的FGFR1或FGFR2结合，与GATA6构建正反馈回路，激活原始内胚层程序的基因表达1,8。此外，Nanog^high细胞的Fgf4-Fgfr1介导的细胞间通讯促进EPI从多能性中退出。因此，Fgf4-Fgfr1和Fgf4-Fgfr2调节PE和EPI的形成。

总之，先前的研究表明，通过配体-受体对的细胞间通讯在胚胎早期发育中具有关键作用。这些早期胚胎发育相关的配体-受体对称为eLR。研究eLR将有助于我们更好地理解胚胎早期发育过程中的细胞间通讯。然而，eLR的范围及其对早期胚胎发育的影响尚不清楚。

随着功能基因组学研究的深入，近年来积累了更多的细胞-细胞通讯先验知识资源，包括配体-受体数据库。另一方面，单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术的发展使得推断不同细胞之间的细胞间通讯事件成为可能。因此，整合单细胞转录组测序数据和先验知识来推断细胞间的通讯已成为生物信息学的一个新的研究方向。在早期胚胎发育研究中，研究人员在每个发育阶段进行scRNA-seq，获得scRNA-seq的时序数据，以测量细胞状态和类型的动态变化。然而，重要的是要注意，在囊胚形成之前，确定的细胞类型不会在早期胚胎发育过程中出现。然而，目前常用的细胞-细胞通讯推断工具，如CellPhoneDB和CellChat，都是为了研究给定细胞类型之间的细胞-细胞通讯而设计的，不能满足早期胚胎发育研究的要求。此外，在早期胚胎发育过程中需要多个时间点的细胞-细胞通讯分析，以及需要阐明早期胚胎发育动态变化过程中细胞-细胞通讯与基因调控网络之间潜在的因果关系，也对现有的细胞-细胞通讯研究提出了挑战。

为了解决这些问题，Wang等人开发并应用了一个名为TimeTalk的计算框架，用于利用时间序列信息研究胚胎内自分泌信号的动态，并从集成的公共时序小鼠scRNA-seq数据集中识别早期胚胎发育相关的配体受体对(eLR)。他们的分析确定了430个eLR，包括先前报道的Fgf4-Fgfr1和Fgf4-Fgfr2。此外，进行了彻底的计算机分析，以测试确定的eLR在早期胚胎发育中的作用。经过验证，他们发现识别出的eLR可以划分为六个时间窗口。此外，GO分析表明，不同的时间窗口对应于顺序的早期胚胎发育事件。此外，他们使用格兰杰因果关系和网络分析来发现和检验eLR与相应的时间TF(tTF)之间的潜在调控关系。为了拓宽TimeTalk在旁分泌研究和其他发育过程中的应用，作者们进一步完善了该框架，利用其研究囊胚中的细胞-细胞通讯，并构建了囊胚体外胚胎模型。结果表明，囊胚中EPI和PE谱系之间的通信涉及共享核心LR对和信号通路，就像在自然发育的囊胚中一样。综上所述，所鉴定的eLR将为更好地了解早期胚胎发育提供宝贵的资源，其中一些可能成为干扰早期胚胎发育关键过程的靶点。此外， TimeTalk将是研究其他发育过程中细胞间通讯的有用工具包。

TimeTalk是一个R包，可在https://github.com/ChengLiLab/TimeTalk获得。

参考文献

[1] Wang L, Zheng Y, Sun Y, Mao S, Li H, Bo X, Li C, Chen H. TimeTalk uses single-cell RNA-seq datasets to decipher cell-cell communication during early embryo development. Commun Biol. 2023 Sep 2;6(1):901. doi: 10.1038/s42003-023-05283-2.

以往推荐如下：

1. 分子生物标志物数据库MarkerDB

2. 细胞标志物数据库CellMarker 2.0

3. 细胞发育轨迹数据库CellTracer

4. 人类细胞互作数据库：CITEdb

5. EMT标记物数据库：EMTome

6. EMT基因数据库：dbEMT

7. EMT基因调控数据库：EMTRegulome

8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0

9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target

10. 非编码RNA与免疫关系数据库：RNA2Immune

11. 值得关注的宝藏数据库：CNCB-NGDC