利用药物转录组图谱探索中药药理活性成分平台：ITCM

 中医被认为是药物发现的丰富来源，在预防和治疗各种疾病，如免疫系统疾病、心血管疾病、癌症和COVID-19等极其复杂的疾病方面表现出极好的潜力。许多中药衍生药物在治疗疾病方面效果显著，如青蒿素、葛根素、伊草素等。2015年，一种以青蒿素为基础的治疗疟疾的药物获得诺贝尔奖后，中医药逐渐引起了越来越多的关注。然而，基于中药有效成分的计算药物发现方法尚未得到充分应用。其有效成分对人体的作用机制在很大程度上仍未阐明。

 实际上，无论是现代医学还是中医，基于谱的方法都被广泛应用于药物筛选和药物分子作用的识别。与这种方法相关的假设包括选择一种对疾病特征基因具有逆转作用的药物，该分析过程称为“特征搜索”。简单地说，如果一种药物诱导的基因表达模式(药物特征)与一种疾病诱导的基因表达模式(疾病特征)相反，那么这种药物将表现出对该疾病的治疗价值。下一代连接图(Next Generation Connectivity Map, CMap)是全球最大的药物转录组学数据库，包括数千个注释良好的小分子的转录组谱。通过CMap，发现nocuolin A具有抗增殖作用，损害线粒体氧化磷酸化。通过CMap方法发现了hyperperforin，这是一种促进脂肪组织产热的分子，有助于减轻肥胖。丹参酮IIA是一种新型的抗肿瘤中药活性成分，它可以抑制蛋白激酶C，并通过不同的机制与17-AAG和水仙醛(STAT3抑制剂)协同作用于他莫西芬耐药的乳腺癌细胞。此外，穿心莲内酯通过ROS-FOXM1-ER-α轴抑制ER-阳性乳腺癌生长并增强氟维司特的疗效。此外，最近还开发了HERB和TMNP数据库，通过收集不同来源的各种数据集来分析草药诱导的基因表达。但由于实验条件和方法的不同，联合分析的结果并不具有说服力。此外，这些平台只含有少量的草药和成分。例如HERB只总结了20种药材152种成分的转录组数据，TMNP则包含了40种药材的转录组数据。

 迄今为止，中药有效成分的药物转录组谱研究仍缺乏高质量的资源。此外，网上对这些数据的详细挖掘分析也非常稀缺。为了填补这一空白，本次介绍一个高质量的中药相关药物转录组数据存储库和在线平台ITCM（图1, http://itcm.biotcm.net）。其设计框架如图2所示，它包括来自统一的高通量RNA-Seq数据的496种活性成分，其中450种(91%)在CMap中不存在，这是迄今为止最大的平台。基于转录组的多尺度分析也对每种活性成分进行了分析。同时，ITCM整合了六种最先进的标签搜索方法来利用这些数据进行药物发现。然后，提出了一个性能评分来评估六种特征搜索方法的鲁棒性，并将其集成到筛选策略TCM-Query中。此外，ITCM还全面收集了大量中药相关资源，包括中药配方25,857种、中药8454种、成分43,430种、靶标18,851种、病种11,180种。最后，将ITCM应用于一种活性成分巴伐他素，包括前列腺癌和COVID-19在内的两种疾病，以展示药物发现的力量。

图1 ITCM主页

 ITCM提供了迄今为止最大的496种中药活性成分的高质量药物转录组数据集，并对每种活性成分进行综合分析，将极大地促进传统网络药理学的发展。促进中药新药研发。 

图2 ITCM总体设计示意图

 然而，ITCM这个平台仍然有一些局限性。首先，中药有效成分的表达谱数据仍然有限，收集更多中药药物转录组数据到ITCM中仍然是当务之急。同时，未来还需要将从印度阿育吠陀药典(Ayurvedic Pharmacopoeia of India)中收集更多有效成分进行转录组测序，进一步丰富ITCM平台。第三，由于成本有限，在ITCM中只设置一个细胞系和每种活性成分的一个浓度。在未来，ITCM将需要进行更多的细胞株和更高的浓度。此外，ITCM鼓励用户利用专业知识构建自定义的疾病特征，并结合ITCM提供的分析结果，得出最合适的结论。 

参考文献

[1] Tian S, Zhang J, Yuan S, et al. Exploring pharmacological active ingredients of traditional Chinese medicine by pharmacotranscriptomic map in ITCM [published online ahead of print, 2023 Jan 31]. Brief Bioinform. 2023;bbad027. doi:10.1093/bib/bbad027 

以往推荐如下：

1. 分子生物标志物数据库MarkerDB

2. 细胞标志物数据库CellMarker 2.0

3. 细胞发育轨迹数据库CellTracer

4. 人类细胞互作数据库：CITEdb

5. ​EMT标记物数据库：EMTome

6. EMT基因数据库：dbEMT

7. ​EMT基因调控数据库：EMTRegulome

8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0

9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target

10. 非编码RNA与免疫关系数据库：RNA2Immune