异源第三剂疫苗方案在北欧国家优势人群中对抗严重新冠肺炎的比较效果:基于人群的队列分析

目标研究异源加强免疫方案(即三种疫苗剂量)与初次免疫方案(两种疫苗剂量)和同源mRNA疫苗加强免疫方案(三种疫苗剂量)相比，在优势期内的疫苗效力。

设计基于人群的队列分析。

环境丹麦、芬兰、挪威和瑞典，2020年12月27日至2022年12月31日。

参与者所有年龄≥18岁的成年人，至少接受过AZD1222(牛津-阿斯利康)或单价新型冠状病毒野生型(祖先)基于mRNA疫苗BNT162b2(辉瑞-BioNTech)或mRNA-1273 (Moderna)的任何组合的初级疫苗接种。

主要结果测量主要结果指标是新冠肺炎相关的住院和死亡与新冠肺炎的国家综合风险，以及新冠肺炎相关的重症监护病房住院和新型冠状病毒感染的额外结果。在omicron占优势的一段时间内，这些结果在接受异源加强剂的患者与初次方案(匹配分析)和接受同源mRNA疫苗加强剂的患者(加权分析)中进行比较。从加强剂量后第14天开始随访75天；疫苗的相对有效性计算为1-风险比。

结果在四个北欧国家中，1 086 418名参与者接受了AZD1222+BNT162b2或mRNA-1273的异源加强免疫方案，2 505 093名参与者接受了BNT162b2+mRNA-1273的异源加强免疫方案。与仅初级方案(两剂)相比，包含AZD1222+BNT162b2或mRNA-1273和BNT162b2+mRNA-1273的异源加强方案的疫苗有效性对于新冠肺炎相关住院患者为82.7% (95%置信区间77.1%至88.2%)和81.5% (78.9%至84.2%)以及95.9% (91.6%至100.0%)和87.5% (82.5%至99与之前仅进行初级疫苗接种相比，同源mRNA加强方案同样与新冠肺炎相关住院(≥76.5%)和新冠肺炎相关死亡(≥84.1%)的保护作用增加相关。当将异源加强免疫方案与同源加强免疫方案进行比较时，疫苗有效性在AZD1222+BNT162b2或mRNA-1273中为27.2% (3.7%至50.6%)，在BNT162b2+mRNA-1273方案中为23.3% (15.8%至30.8%)，与新冠肺炎相关住院相比分别为21.7%(8.3%至51.7%)和18.4%(15.7%至52.5%)

结论与主要疗程方案和同源加强方案相比，异源加强方案与增加对严重的新冠肺炎相关结果的保护相关。

讨论

我们评估了在北欧国家omicron占优势期间，AZD1222和基于单价新型冠状病毒野生型毒株的BNT162b2和mRNA-1273疫苗的异源加强免疫方案的疫苗效力。总的来说，我们发现异源加强免疫和同源mRNA加强免疫方案与仅进行初次免疫相比，均可提高对严重新冠肺炎的保护作用(疫苗有效性分别≥81.5%和≥76.5%)。我们还发现，包含AZD1222+BNT162b2或mRNA-1273和BNT162b2+mRNA-1273的异源加强免疫方案比同源mRNA疫苗加强免疫方案对新冠肺炎相关住院给予了适度更大的保护。此外，在所有的比较中，我们观察到在加强疫苗接种后一年的随访中，效应估计值部分衰减。

与其他研究的比较

报告针对AZD1222异源加强方案以及基于单价新型冠状病毒野生型(祖先)毒株的BNT162b2或mRNA-1273疫苗或两者的疫苗的严重新冠肺炎结果的疫苗有效性估计的研究很少，并且大多描述了omicron出现之前的有效性。与未接种疫苗的个体相比，以前的研究表明，异源AZD1222+BNT162b2或mRNA-1273和BNT162b2+mRNA-1273加强方案提供了针对严重新冠肺炎结果的高疫苗效力(疫苗效力74-99%)，当间接比较时，其总体上似乎类似于或稍微高于同源mRNA或AZD1222加强方案的疫苗效力。然而，与未接种人群的比较存在健康疫苗偏倚的风险，特别是在疫苗接种率高的人群中，未接种人群不能很好地代表加强疫苗接种的目标人群，因此需要谨慎解释不同方案的间接比较。一项英国研究比较了在delta期间接受AZD1222初级疫苗接种，然后接受BNT162b2加强疫苗接种的个体与初级疫苗接种的个体，报告了相对疫苗有效性为80.6% (95%置信区间78.3%至82.6%)与新冠肺炎相关的住院，以及86.6% (81.3%至90.4%)与加强疫苗接种后第70天的新冠肺炎死亡。24在同源BNT162b2加强方案中也发现了类似的结果，新冠肺炎相关住院患者的相对疫苗有效率为79.3% (76.1%至82.1%)，新冠肺炎相关死亡患者的相对疫苗有效率为90.5% (85.6%至93.7%)。24我们在omicron期间获得的异源AZD1222+BNT162b2或mRNA-1273加强方案的估计值(两种结果的比较疫苗有效性分别为82.7% (77.1%至88.2%)和95.9% (91.6%至100.0%)，与delta期间的这些先前发现高度可比。值得注意的是，由于我们研究中的大部分加强剂量是在2021年12月至2022年2月底进行的，因此估计值主要反映了omicron亚系BA.1和BA.2对新冠肺炎结果的有效性；BA.5(以及在较小程度上BA.4)仅从2022年6月/7月起成为主要变体。我们观察到，与同源加强方案相比，与AZD1222+BNT162b2或mRNA-1273和BNT162b2+mRNA-1273异源加强方案相关的新冠肺炎相关住院风险稍低，但这对于新冠肺炎死亡没有统计学意义。我们无法确定任何以前的研究直接比较异源AZD1222+BNT162b2或mRNA-1273与同源加强方案的严重新冠肺炎结果的风险。然而，虽然是在delta和omicron优势期联合进行的，但最近的一项研究对新冠肺炎相关住院治疗的结果进行了可比较的估计，在20周的随访中，异源BNT162b2+mRNA-1273加强方案(定义为两次BNT162b2剂量后接一次mRNA-1273剂量)优于同源BNT162b2加强方案，风险比为0.86 (95%可信区间为0.75至1.00)。25此外，该研究发现，与同源BNT162b2加强方案相比，同源mRNA-1273相关的新冠肺炎相关住院风险较低(0.89，0.82至0.95)，但新冠肺炎死亡风险无统计学显著差异(0.83，0.58至1.19)(异源BNT162b2+mRNA-1273加强方案未评估新冠肺炎死亡风险)。虽然在我们主要的75天随访期内(从加强免疫接种后第14天开始)，我们观察到同源mRNA-1273与BNT162b2加强免疫方案比较的风险估计相似，但新冠肺炎相关住院风险的统计学显著差异在第180、270和365天已经减弱(我们所有的比较都是如此)。先前已经描述了同源加强方案的疫苗效力减弱，2728但是我们不知道有任何研究报告异源加强方案对AZD1222、BNT162b2和mRNA-1273疫苗预防严重新冠肺炎结果的有效性评估减弱。

尽管之前的研究在研究设计上差异很大，但我们的结果总体上与之前的工作一致，这些工作检查了包括基于腺病毒载体的Ad26的其他类型的异源加强免疫方案的有效性。COV2-S(强生)和基于灭活病毒的冠状病毒疫苗(北京科兴)，并发现异源方案与针对严重新冠肺炎结果的改善的保护作用相关，这与同源加强方案观察到的结果相当或略高。类似地，我们的发现也扩展了发现异源加强方案比涉及AZD1222、BNT162b2和mRNA-1273的同源加强方案具有更强的免疫原性的研究。

与初始疗程疫苗接种相比，我们对加强免疫方案预防新型冠状病毒病毒感染的疫苗有效性的估计范围为34 %- 50 %,这与先前报道的预防omicron感染的疫苗有效性估计相似。然而，关于异源AZD1222+BNT162b2或mRNA-1273和BNT162b2+mRNA-1273加强方案对已记录的omicron感染风险的有效性，几乎没有数据。与我们的结果相似，一项比较接受同源mRNA加强方案的6436名医护人员和接受异源AZD1222+BNT162b2或mRNA-1273加强方案的1160名医护人员的研究结果没有观察到加强剂量100天内omicron感染风险的显著差异(风险比为0.86，95%置信区间为0.72至1.02)。虽然我们对异源BNT162b2+mRNA-1273加强免疫方案与同源加强免疫方案在有记录的感染风险方面的比较没有统计学意义(比较疫苗有效性为12.4%，95%置信区间为4.8%至29.6%)，但另外两项研究发现，接受异源BNT162b2+mRNA-1273疫苗方案的人的omicron感染率较低。然而，针对感染的疫苗有效性比较估计值在不同研究中存在固有的差异，因为研究中捕获的感染率受多种因素的影响很大，如特定研究期间的背景人群感染率，以及国家新冠肺炎政策(包括检测、限制和疫苗接种策略)和个体水平检测以及风险行为的时间变化。根据最近的工作，我们发现，与没有新型冠状病毒感染史的人相比，有感染史的人对以后的感染有更好的保护。无论是否接受了加强剂量，这种趋势都是一致的。此外，来自加强剂量的杂交免疫以及先前的感染提供了最大的保护。与疫苗接种策略相关的另一点是，我们观察到，无论有无感染史，加强疫苗接种提供的保护似乎都很强。

这项研究的局限性

我们的研究应该根据潜在的局限性进行评估。首先，在我们的结果确定中，我们可能捕获了与新冠肺炎没有直接关系的结果，但新冠肺炎是一个起作用的因素，或在住院或死亡时同时发生。我们对新冠肺炎相关入院的定义通过仅包括被认为是由于新冠肺炎引起的住院入院事件而减轻了这一点，但我们对新冠肺炎相关死亡的定义最有可能受到更大程度的病例错误分类的影响。重要的是，任何潜在的结果错误分类很可能在接种疫苗的比较组之间没有差异。第二，每个国家内的个体可能在比较的时间表组之间被有差异地选择(例如，具有较高严重新冠肺炎风险的个体被优先考虑进行早期疫苗接种)，但是任何潜在的选择偏倚很可能被跨时间表和国家的比较估计的汇总所缓和。第三，尽管我们匹配或加权了被认为是潜在混杂因素的协变量，但由于我们研究的观察性质，我们不能完全排除残余混杂因素。第四，根据使用的匹配和加权混杂控制方法，我们的结果反映了对治疗的平均治疗效果估计，因此个体比较主要应单独解释。第五，这项研究没有评估异源加强疫苗接种的安全性。一些研究发现异源疫苗方案比同源疫苗方案具有更强的短期反应原性，但其他研究未能证实这一发现。在临床环境中，严重不良事件的风险在异源和同源加强方案之间似乎没有区别。

最后，我们对两种主要类型的异源AZD1222+BNT162b2或mRNA-1273和BNT162b2+mRNA-1273加强方案组合组的分析在所有比较中普遍有效，但我们也提供了异源加强方案的每个亚型的估计值，以告知患者、临床医生和监管机构在北欧国家观察到的加强方案的特定有效性。然而，由于严重事件总体罕见，部分归因于新冠肺炎疫苗接种策略的有效性，一些比较的统计精确度较低。

结论

在这项研究中，我们利用丹麦、芬兰、挪威和瑞典的医疗保健登记来评估异源加强方案的相对有效性，包括在omicron变异体占优势期间，在北欧国家基于AZD1222以及单价BNT162b2和mRNA-1273新型冠状病毒野生型(祖先)毒株的疫苗。与仅进行初次免疫接种相比，异源和同源加强免疫接种方案均与对严重新冠肺炎结果的高度保护相关。此外，当直接比较时，异源加强免疫方案与同源mRNA疫苗加强免疫方案相比，与新冠肺炎相关的住院风险稍低，但与新冠肺炎相比，异源加强免疫方案在死亡风险方面没有差异，尽管统计精度有限。随着时间的推移，所有比较疫苗效力的估计值都变弱了。

关于这个话题我们已经知道了什么

Ø 针对新冠肺炎的加强剂量被推荐用于预防严重和致命的新冠肺炎

Ø 由于特殊的安全问题以及后勤和供应问题，疫苗接种政策发生了变化，导致许多国家采用异源加强免疫方案

Ø 异源加强策略的实施应得到有效性证据的支持，包括针对奥米克隆变异体引起的严重新冠肺炎结果的保护；然而，目前的证据很少

这项研究增加了什么

n 与初次疫苗接种方案相比，含有AZD1222以及单价BNT162b2和mRNA-1273新型冠状病毒祖传毒株基础疫苗的异源加强方案和同源mRNA疫苗加强方案与在omicron占优势期间显著增加对严重新冠肺炎结果的保护相关

n 异源加强免疫方案与同源mRNA疫苗加强免疫方案相比，对新冠肺炎相关住院的有效性稍高

n 这项研究增加了支持当前和未来新冠肺炎疫苗接种策略的证据，这些策略将越来越依赖于异源计划

Comparative effectiveness of heterologous third dose vaccine schedules against severe covid-19 during omicron predominance in Nordic countries: population based cohort analyses

BMJ 2023; 382 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2022-074325 (Published 24 July 2023)Cite this as: BMJ 2023;382:e074325