美国狂犬病风险和暴露后预防管理的意义

要点

问题  定量狂犬病风险评估模型能否帮助公共卫生专业人员了解狂犬病暴露后预防(PEP)的建议？

调查的结果  在这项决策分析模型研究中，考虑到狂犬病流行病学的地区差异，估计了一只动物患狂犬病的条件概率。一项对50名州公共卫生兽医的调查被用来估计PEP给药的风险阈值为0.0004。

意义  这些估计可能有助于卫生保健从业者和公共卫生专业人员进行客观和地区性的狂犬病风险评估，特别是当动物无法用于测试或观察时。

摘要

重要  在美国，狂犬病暴露后预防(PEP)通常是在没有全面和地区性适当的狂犬病风险评估的情况下进行的。对于低风险暴露，这可能会导致患者产生自付费用或经历不必要的PEP副作用。

目标  使用一个模型来估计(1)一只动物在人暴露于狂犬病病毒(RABV)的情况下检测为阳性的概率，以及(2)一个人在暴露于疑似患有狂犬病的动物且未接受PEP的情况下死于狂犬病的概率，并根据模型估计和调查提出推荐PEP的风险阈值。

设计、场景和参与者  在这项决策分析建模研究中，使用2011年至2020年间检测RABV的90多万个动物样本计算了阳性率。其他参数根据监测数据和文献的子集进行估计。概率是用贝叶斯法则估计的。在美国所有州(不包括夏威夷州)以及华盛顿州、DC和波多黎各的州公共卫生官员中进行了一项调查，以确定PEP建议的风险阈值。受访者被问及在考虑当地狂犬病流行病学的情况下，他们是否会建议给定24种标准化暴露情景的PEP。

主要成果和措施  一种定量和地区性的适当方法，用于帮助卫生保健从业者和公共卫生专业人员确定是否推荐和/或施用狂犬病PEP。

结果  从该模型中获得了总共1728个独特的观察值，即假设人暴露于动物，动物将检测出RABV阳性的概率，以及假设人暴露于疑似患有狂犬病的动物且未接受PEP，人将死于狂犬病的概率为41 472。假设一个人暴露于RABV，动物检测为RABV阳性的中位概率为3 × 10⁻⁷到0.97，而当一个人暴露于疑似患有狂犬病的动物并且没有接受PEP时，他死于狂犬病的概率在1 × 10⁻¹⁰到0.55。在102名目标样本中，有50名公共卫生官员对调查做出了回应。使用逻辑回归，PEP推荐的风险阈值估计为0.0004；对于概率低于该阈值的风险，不建议使用PEP。

结论和相关性  在美国的狂犬病模型研究中，死亡暴露的风险被量化并估计了风险阈值。这些结果可用于告知关于推荐狂犬病PEP的适当性的决策过程。

介绍

狂犬病是世界上最致命的疾病之一，致死率接近100%。它是大多数国家的地方病，包括美国，那里的主要宿主是野生动物物种。狂犬病病毒(RABV)通过直接接触受感染动物的唾液、大脑或神经系统组织传播给人类。病毒通过破损的皮肤或粘膜进入人体。狂犬病可以通过避免动物咬伤和在接触可疑的狂犬病动物后及时进行暴露后预防(PEP)来预防。

美国大多数医生永远不会治疗人类狂犬病病例。然而，来自宠物和野生动物的动物咬伤是受伤的常见原因，导致每年数十万的初级护理和急诊科就诊，并要求医生定期决定是否给予PEP。为免疫能力强和以前未接种过疫苗的人提供的狂犬病PEP包括4剂狂犬病疫苗和1剂免疫球蛋白，在2周内给药。如果在症状出现之前给予PEP，几乎在所有情况下都可以预防这种疾病。从2017年到2018年，美国每年估计有55，000人(范围为45，453-66，000人)接受潜在RABV暴露治疗，估计每人治疗费用超过3800美元。

狂犬病PEP指南由免疫实践咨询委员会发布。此外，大多数公共卫生管辖区都有自己的狂犬病风险评估和检测疑似患狂犬病动物的指南，通常包括发布在机构网站上的静态流程图。美国的回顾性和前瞻性研究都发现，何时使用PEP的指南经常没有得到遵守。PEP给药不当的常见原因包括(RABV测试呈阴性的动物，(2)患者没有已知的动物接触史，和(3)咬伤是低风险的狂犬病。在本研究中，我们关注与第三个原因相关的问题。

对病人、卫生系统和公共卫生部门来说，在没有正当理由的情况下提供PEP是昂贵的。此外，狂犬病疫苗与罕见的不良事件有关，包括注射部位反应、全身过敏反应和神经系统并发症。由于供应意外减少，美国也出现了狂犬病生物制剂的供应链中断，特别是在2000年代中期。由于这些原因，狂犬病PEP应谨慎使用，只有在健康护理专业人员进行风险评估后才使用。

动物患狂犬病的风险因素包括物种、地理位置、健康状况和疫苗接种状况。美国5种陆地狂犬病储存物种(如臭鼬、狐狸、浣熊、猫鼬和北极狐)中的每一种都与特定的RABV变体和明显的地理界限相关。一只看起来生病或行为怪异的动物比健康且行为正常的动物更有可能患狂犬病。动物狂犬病的临床症状包括唾液分泌过多、瘫痪、嗜睡、攻击性、异常发声和夜间物种的日间活动；然而，RABV可以在临床发病前几天脱落，仅临床症状不能可靠地进行风险评估。狂犬病疫苗降低了狂犬病的风险，并被许可用于几种家畜，包括狗、猫、雪貂、马、羊和牛，以及郊狼和浣熊。其他家畜和动物园动物也可能接种狂犬病疫苗。

潜在RABV暴露的环境在评估狂犬病风险时也很重要。无缘无故的暴露是正常动物行为无法解释的攻击行为，而挑衅性暴露可能涉及喂食动物、拉它的尾巴、侵入它的领地、威胁它的后代等等。无缘无故的动物攻击人类是罕见的，而且更有可能涉及到患有狂犬病的动物，而不是挑衅性的攻击。

在美国，很少有针对暴露的狂犬病风险评估的国家算法的例子。虽然这些工具不能取代专业狂犬病知识和经验，但它们有助于防止人类狂犬病死亡，并避免在不需要时使用PEP。狂犬病算法是由威斯康星州卫生服务部开发的公开流程图，主要基于2008年ACIP指南。它解决了最常见和最直接的狂犬病暴露场景。它包括6个动物类别，没有考虑狂犬病风险的地理异质性。该工具是一个有用的培训资源，但它缺乏多样化和特定区域的暴露情景，限制了它的使用。

本分析的目的是利用美国疾病控制和预防中心(CDC)国家狂犬病监测系统(NRSS)的数据和文献，开发一种概率风险评估模型和工具。风险估计可用于帮助卫生保健提供者和卫生部门做出关于适当的狂犬病PEP给药的决定，特别是当动物不可用于RABV测试或观察时。

讨论

该决策分析模型的工具改进了现有的国家狂犬病风险评估工具通过增加动物种类，说明狂犬病流行病学的地理差异，并提供具有不确定性的风险定量估计。我们分析的估计值可以帮助卫生保健从业者和公共卫生官员在潜在的RABV暴露情景范围内进行风险沟通。例如，他们可以在高风险暴露人群中支持PEP的论点，这些人由于费用而对治疗犹豫不决，害怕打针或者疫苗，没有带薪病假，诸如此类。此外，这些估计可以说服坚持PEP的低风险暴露者，治疗可能是不必要的。这项研究中大约四分之一的暴露与估计的风险阈值重叠。对于这些情况，应该仔细考虑PEP，并且出于充分的谨慎，可以推荐PEP。

我们的建模框架可以推广到其他拥有强大的被动监视系统的国家。然而，由于狂犬病流行病学的差异，这些工具不应在其他国家使用。与美国不同，全球大多数狂犬病死亡是由家犬造成的。我们的工具不适合大多数有狂犬病病例的国家，因为该模型依赖于暴露中涉及的动物物种。

在美国，涉及咬伤事件的最常见的哺乳动物是狗、猫和小型啮齿动物。这些物种，当健康并被激怒而咬人时，代表了该模型中评估的一些最低风险暴露(在严格低于风险阈值的情景中，超过一半是暴露于狗或猫)。并非所有州都需要报告PEP并且不被认为是全国范围内需要向CDC报告的。这意味着没有数据来了解各种咬人动物的PEP给药分布。然而，我们的工具有可能被用来评估每年超过30万的急诊咬伤事件，从而对开始系列疫苗接种的需要做出更明智的决定。

此外，如果临床医生更频繁地使用卫生部狂犬病咨询服务，PEP建议可以得到改善。2020年，斯坦伯格等人发现伊利诺伊州库克县接受PEP的患者，如果他们的保健医生咨询卫生部门，接受不适当治疗的可能性减少87%(调整后的优势比，0.13；95% CI，0.08-0.22)。他们还发现了动物物种之间不适当PEP给药的差异，这可能是由于免疫实践咨询委员会的指南对于家养动物比野生动物更复杂。

限制

我们模型的一个假设是动物健康状况和暴露环境是独立的。为了避免这种假设，我们需要关于这些参数如何一起变化的数据。其他国家也有这些数据(例如，通过狂犬病暴露评估和接触者追踪应用程序[REACT])；然而，在使用REACT App的国家，如海地和越南，动物的分布严重偏向狗，可能无法推广到美国。此外，我们的估计并不适用于这样的情况，即一个人可能暴露于蝙蝠，但却不知道与蝙蝠有过接触。更仔细的考虑是由于这些情况，因为蝙蝠的咬伤或抓伤可能会被忽视或被忽视，因为它们的牙齿很小。

虽然我们知道明显患病动物的无端咬伤事件增加了对狂犬病的怀疑，但在北美野生动物中尚未描述可量化的风险增加。这些关键风险评估变量很少向NRSS报告；因此，由于缺乏地理和物种代表性，用于获得这两个风险评估标准估计值的数据可能会有偏差。此外，评估健康状况和暴露环境通常需要熟悉兽医和动物行为的公共卫生专业人员的专业知识。外行对这些变量的错误分类是很常见的，可能会导致风险的误判。事实上，当这些变量存在不确定性时，工具的使用者应该选择风险更高的反应。

此外，由于某些物种被更频繁(或更少)捕获并提交用于RABV测试的可能性，一些估计可能存在偏差。被认为是低风险和造成相当无创伤性咬伤的动物可能只有在强烈怀疑RABV感染的情况下才提交进行测试。例如，大多数卫生当局很少会建议在被小型啮齿动物咬伤后进行狂犬病测试或PEP。对于行为正常的啮齿动物，我们的模型估计与这一指导一致；然而，如果这种小型啮齿动物被认为行为怪异，并且咬伤是无缘无故的，该模型将建议推荐使用PEP。这种差异强调了狂犬病专家在启动PEP并考虑低风险物种的“健康状态”和“被激怒”的更高阈值之前解释暴露情景的重要性。这种潜在的偏差也可能解释了调查响应和Pr(狂犬病暴露)之间的适度相关性(以及经验和风险承受能力的个体差异)。

结论

我们的模型是基于超过90万的狂犬病病例调查。据我们所知，这也是第一个全国性工具，用于解释与动物接触相关的狂犬病风险的地理差异。如果正确实施，这一工具有可能防止单个患者不必要的支出和不良事件，并提高美国PEP提供的整体效率。

Charniga K, Nakazawa Y, Brown J, Jeon S, Wallace RM. Risk of Rabies and Implications for Postexposure Prophylaxis Administration in the US. JAMA Netw Open. 2023 Jun 1;6(6):e2317121. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2023.17121. PMID: 37294570.