新型冠状病毒的德尔塔和奥密克戎变体:我们目前所知的

摘要

世界还没有完全克服对新型冠状病毒带来的浩劫的恐惧。自2019年12月出现以来，该病毒经历了几次突变。几个变种(即B.1.616.1 (Kappa变种)、B.1.617.2 (Delta变种)、B.1.617.3和BA.2.75 (Omicron变种))已经在整个疫情出现，改变了病毒的传播能力、风险状况甚至症状。只要病毒不断适应和改变其基本功能以逃避免疫系统，人类就面临着严重的威胁。δ变体具有两个逃逸改变，E484Q和L452R，以及其他突变；其中最值得注意的是P681R，它有望提高传染性，而Omicron有大约60个突变，带有某些缺失和插入。与阿尔法变种相比，德尔塔变种的传染性要高40-60%。此外，AY.1谱系，也称为“Delta plus”变体，是Delta变体突变的结果，这是2019年威胁生命的第二波冠状病毒疾病(COVID-19)的原因之一。然而，最近的奥密克戎变异提醒人们，新冠肺炎疫情远未结束。这一浪潮引发了人们对以下问题的调查热情:为什么这种变体最初似乎比其他三种令人担忧的变体(VOCs)传播得更快，它在其他方面是否更具威胁性，以及它的突变类型(诱导其蛋白质发生微小变化)如何能够破坏麻烦。这篇综述阐明了新型冠状病毒Delta和Omicron变异株的致病性、突变、治疗和对疫苗效力的影响。

关键词:

SARS-CoV-2; Delta变异株; Delta加变异株; 接种; 疫苗效力; 关注的变体; 奥密克戎变异株

1.介绍

2019年2月11日，世卫组织将这种疾病命名为新冠肺炎，它来自冠状病毒家族。在结构上，冠状病毒家族(CoV)由单链RNA病毒组成，它负责从一个人向另一个人传播感染(人类冠状病毒，hCoV)。该病毒通常被认为是SARS-CoV-2(新型冠状病毒),它是β冠状病毒属的成员。由于这种可怕的疾病在全世界快速传播，世卫组织于2019年3月11日宣布了全球疫情。这种新型冠状病毒已经扩散到地球的各个角落，并导致全球近百万人死亡。此外，经鉴定最脆弱的是免疫功能低下的患者，在这些患者中，病毒感染更有可能发展为严重疾病[8].研究人员发现，新型冠状病毒通过其结合形成复合物的主要受体是血管紧张素转换酶-2 (ACE2)，这是ACE的同系物，它允许病毒进入宿主细胞。由于该疾病中的病毒突变，针对新型冠状病毒的疫苗和治疗开发的大量研究工作正在进行中，不仅用于人类，也用于动物，以停止这种不想要的阶段。就像任何其他RNA病毒一样，新型冠状病毒病毒正在迅速变异，只要传播继续，就会出现新的变异(图1和图2)。图1a展示了主要与ACE2相互作用的不同相关变异株(VOCs)的病毒刺突蛋白的关键突变，而图1b给出了这些突变的详细可视化。Omicron基因组中的一些变化与在其他VOC中发现的变化相同，它们负责增加传播率、免疫逃逸质量，以及由于对ACE2受体的更强亲和力而更有可能感染疾病。在5’末端是两个大的ORF1a和ORF1b，覆盖了超过三分之二的基因组(图2)。当在不同的VOCs中观察到突变时。如果一个变种为病毒提供了选择性优势，它可能会变得更加流行。新型冠状病毒变异可分为三个不同的类别，即感兴趣的变异(VOI)、后果严重的变异和VOCs。自疫情开始以来，世卫组织已经宣布了几种变体作为VOCs它们包括毒株B.1.1.7 (Alpha)、B.1.351 (Beta)、P.1 (Gamma)、B.1.617.2 (Delta)以及最近的B.1.1.529 (Omicron)变种，其中每一种都具有不同的传播性、逃避性和中和能力。最近，印度卫生部正式提供了从印度18个邦收集的10，787份标本的基因组测序信息。几乎90%的样品对α变体呈阳性，4%对β变体呈阳性，1%对γ变体呈阳性，其余5%的样品对B.1.617、b . 1.616.1(κ)和B.1.617.3等变体呈阳性。最初是英国毒株的α变体B.1.1.7在旁遮普流行，因为检测的所有336个样本对α变体呈阳性。在206个马哈拉施特拉邦样本中，一个新的VOC包含两个改变，E484Q和L452R，这是明显的。B.1.617，非正式地称为印度变种，最初是在2020年12月1日发现的；然而，它直到2021年2月才开始流行。之前在印度发现的这种变异新型冠状病毒毒株(图1)包括三个主要品种，B.1.616.1(Kappa-VOI)、B.1.617.2 (Delta-VOC)和B.1.617.3。所有被确认的印度新型冠状病毒毒株都有独特的基因构成。世卫组织于2021年6月15日宣布Delta变体为VOCs。2020年12月首次出现在马哈拉施特拉邦(印度)。然而，2021年4月下旬观察到了其破坏性影响，当时新德里(印度)每天报告的病例超过30，000例。

这种变种像野火一样从印度蔓延开来，在目前的情况下，它已经在全球范围内引起了一场毁灭性的新浪潮。在全球范围内，有超过1100万例Delta变异，英国报告了最多的新冠肺炎Delta变异病例，即，截至2021年12月19日，约100万例。2021年，世卫组织发表声明称，德尔塔毒株正以极快的速度席卷全球，导致病例和死亡人数出现新的激增。自从谱系鉴定以来，已经检测到超过10万个δ变体样本序列，并且该毒株已经在至少148个国家被报道。Delta变异在英国获得了很多关注，但好消息是它被认为缺乏484K/Q突变，这种突变最近被认为与疫苗接种的抗性有关。它有两个逃逸改变，E484Q和L452R，以及其他突变；其中最值得注意的是P681R，它有望提高传染性[33].根据在英国进行的研究，Delta症状与其他毒株的症状略有不同，尽管这并不总是表明严重的症状。喉咙痛、头痛、流鼻涕和发烧等症状很常见，但嗅觉障碍和咳嗽并不常见。与Delta相关的一些严重症状包括严重的胃肠道问题、听力损伤和由于血凝块引起的组织死亡。来自加拿大和苏格兰的一些研究报告得出结论，与感染其他变异株的患者相比，感染Delta的患者的住院率更高。此外，B.1.617通过免疫和天然新冠肺炎提高了对中和抗体的抗性，但还没有达到使疫苗无效的程度。为了缓解当前的疫情疫情，疫苗因其显著的安全性和有效性而发挥着至关重要的作用。然而，它们并非没有缺陷，因为由于不同变体对中和抗体的抗性提高，已经报道了突破性感染。在完全接种疫苗的人群中，突破性感染通常不太常见。这同样适用于δ变体感染的情况。未接种疫苗的人往往是关注的主要来源。已完全接种疫苗但出现Delta突破性感染的人也可以将病毒传播给他人，尽管他们似乎在短期内传播病毒。目前德尔塔变异病例的快速增加归因于一些地区常规免疫接种率低。在这种情况下，德尔塔给世界上最贫穷的国家带来了严重的问题，这些国家获得疫苗的机会有限或根本没有。Delta变体似乎比其他VOCs的传播速度更快。然而，在2021年11月，世卫组织宣布另一种变体为VOC，这种变体被称为“Omicron”。它最初于2021年11月中旬在南非被发现[38].2022年8月31日，世卫组织总干事在一次媒体吹风会上表示，除了其前身外，Omicron亚变异株的传播性更强，进一步的变异株可能会更加危险和传播性更强，并建议人们接种疫苗，必要时还应接受加强注射。在调查的五种VOCs中，Omicron变异株的整个基因组中突变数量最多。研究人员发现，奥密克戎变种的传染性和免疫逃逸能力相对高于其他四种VOCs，因为它携带高突变负荷。Omicron变体有32个刺突蛋白突变，是Delta变体的两倍。值得注意的是，这些改变中超过15个似乎存在于受体结合域(RBD)，主要目标是中和抗体(NAbs42]，比其他VOCs的出现频率高得多。除了在Omicron变体的刺突蛋白中报道的关键遗传改变之外，在其他VOC和voi中也观察到了类似的突变。这些突变包括γ中的H655Y、K417Nα中的D614G、δ69–70、P681H和N501Yδ中T478K突变；和K417N在β。奥密克戎的BA.5毒株是目前全球传染性最强、最主要的亚变异株。然而，这种亚变异株并不比其他亚变异株更严重，新冠肺炎疫苗被认为是安全有效的抗严重感染疫苗。然而，全球病例激增会使卫生服务紧张到崩溃的边缘。最近的一份报告表明，一个新兴的亚系，即BA.2.75，在印度越来越流行。尽管如此，截至2022年7月19日，至少有15个国家报告了BA.2.75。目前，在全球疫情连续第三年之后，许多国家已经放松了公共卫生限制。疫苗接种或自然感染现在已经使全球大多数人口对致命的新型冠状病毒具有免疫力，但新的变种可能会出现，引发局部爆发，并以不可预测的方式影响预防和治疗。这篇综述解释了Delta和Omicron变异株爆发的全球影响，包括它们的致病性、突变、治疗和对疫苗效力的影响。

图1.新型冠状病毒突变体/变异株概要: (A)S蛋白–ace 2结合的图解，新型冠状病毒刺突区内频繁检测到的突变的位置；(B)在当前VoC谱系的基因组结构中发现的突变的详细可视化.

图2.新型冠状病毒基因组结构示意图。野生型新型冠状病毒的繁殖数为1.1，这在新型冠状病毒的新变种中仍然较高。受体结合基序主要与病毒宿主进入的宿主受体相互作用(由Biorender.Com).

2.Delta和Omicron变异株的突变和发病机制

新型冠状病毒是一种不断变异的疾病，导致进一步的新变种。一种这样的变体是Delta变体，其先前被提到是迄今存在的最流行的新型冠状病毒毒株之一。已知该变体在不同基因的22个不同氨基酸处有几个突变，包括ORF、S、M和N(表1) 。在这些基因中，病毒的S蛋白通过提供对宿主细胞的粘附而发挥重要作用，从而允许进入细胞。S蛋白是新冠肺炎疫苗的主要目标；同样，通过自发新型冠状病毒感染诱导的大多数血清中和抗体反应集中在S蛋白的RBD上。刺突蛋白由S1和S2亚基组成；S1与ACE2受体相互作用，S2协助细胞整合和病毒融合。进入细胞后，机体的免疫细胞将S蛋白标记为外来物，这将进一步导致B细胞产生抗体，这些抗体粘附在病毒上并将其根除。如果第一波抗体不能识别的S蛋白发生突变，针对原始毒株的免疫(随后暴露或接种疫苗)可能无效。因此，当S蛋白变异时，免疫系统越来越难以识别和结合S蛋白。

Delta变体有4种不同的谱系(图3)，而Delta plus变体的12个不同谱系已被记录。新型冠状病毒的δ变体包含9个S蛋白突变，即T19R、G142D、L452R、D614G、T478K、D960N、P681R和E156G，在157和158位缺失。然而，RBD也包括多个突变，例如在N-末端结构域的“抗原超位点”区域和弗林蛋白酶切位点的突变。L452R和P681位的S蛋白突变最显著，影响抗体结合。其中，L452的突变将452位的氨基酸“精氨酸”替换为另一种称为“亮氨酸”的氨基酸，从而增强了S蛋白和ACE2受体之间的相互作用。然而，由于在S蛋白的RBD疏水斑块中发现了残基L452，所以它不与ACE2受体直接接触。这种新的S蛋白逃避免疫系统的能力允许更好地粘附到人类细胞，导致更具攻击性的感染。此外，P681R突变靠近S蛋白的弗林蛋白酶切位点，增加了次级S蛋白弗林蛋白酶切位点的碱性残基数量。一项对仓鼠的研究得出结论，P681R的突变不会增加传染性，但与亲代新型冠状病毒病毒相比显示出更强的致病性。此外，它还能部分减少中和抗体。根据“假病毒中和试验”, D614G/P681R突变通过对三种单克隆抗体(mAbs)表现出中度抗性(1.2-1.5倍)而靶向S蛋白的RBD。除了增强细胞间融合，P681R还促进弗林蛋白酶介导的S蛋白切割。

表1.δ变体的特征性突变.

S =刺突蛋白，ORF=开放阅读框，N=核壳，M=膜蛋白。

图3.新型冠状病毒Delta变体的不同谱系(由Biorender.com).

最近的新型冠状病毒变种奥密克戎在南非被发现，它也在世界各地产生了巨大影响，并因其高传染性和抗体逃避性而被认为是比任何其他变种都更具优势的变种。奥密克戎变体于2021年11月26日被世卫组织称为第五个VOCs。B1.1.529，第一个Omicron变体，最初在博茨瓦纳发现，从那里开始，该变体传播到整个南非省和更远的地方。与其他新型冠状病毒变种不同，Omicron在很大程度上保留了嗅觉功能，这可能是因为它的疏水性和碱性，这甚至比武汉毒株更强。通过这种方式，奥密克戎在粘液中的溶解度降低，从而减少嗅觉上皮感染。已知Omicron变异株有大约60个突变，其中RBD有15个改变，S蛋白有36个改变；因此，它在所有已知的冠状病毒变异株中具有最多的突变位点。此外，Omicron变体有五个谱系，即BA.1至BA.5。虽然BA.1是最初的优势毒株，但BA.2正在许多国家迅速取代它。最多也就几百例BA.3，传播性非常有限。Pango谱系BA.4 (22A)和BA.5 (22B)是最近发现的，并且正在增加，这与Pango谱系BA.2.12.1不同。BA.2谱系中有57个突变，其中31个在S蛋白中，BA.1和BA.2之间的N-末端有显著差异。ACE2是S蛋白的宿主受体，在结合时增加传染性并逃避疫苗诱导的中和抗体。因此，对那些影响S蛋白RBD的突变进行了大量的研究。在该组的这些成员之一(即BA.1.1)中发现了12个突变，即G339D、S477N、N501Y、S373P、T478K、S375F、K417N、N440K、Y505H、E484A、Q493R、Q498R和R346K，而S371L、G446S和G496S仅与BA.1相关。除了S371F和R408S，BA.2还与BA.3共享共同的突变T376A和D405N。类似地，以前的变体也显示了已知增加抗体敏感性和抗性的此类突变。在β(b . 1.351)和γ(p . 1)变异株中，N501、K417和E484残基的改变可能在疫苗诱导的中和中起作用。S蛋白(亚单位:S1-S2)在与宿主受体相互作用时促进病毒进入宿主细胞。病毒进入宿主细胞需要组织蛋白酶L或II型跨膜丝氨酸蛋白酶(TMPRSS2)和弗林蛋白酶，弗林蛋白酶分解S蛋白的两个亚单位，弗林蛋白酶切割位点有三处改变；突变是N679K、P681H和H655Y。与第二波相比，第三波显示出明显更高的感染和传播水平。

T4黄藤素三聚化结构域、甘氨酸-丝氨酸-丙氨酸-丝氨酸(GSAS)和6P突变存在于Omicron谱系(BA.1、BA.2、BA.3、BA.2.12.1、BA.2.13和BA.4/BA.5)的所有刺突蛋白(S-三聚体)中，以增强稳定性。Yunlong Cao等人使用cryo-EM进行的一项研究揭示了Omicron亚系之间的差异。根据该研究，与BA.1 S-三聚体相反，BA.1 S-三聚体在开放构象中稳定，具有一个“向上”RBD和两个“向下”RBDs，BA.2和BA.2.12.1刺突显示两种构象状态，对应于所有三个RBDs处于向下构型的闭合形式和一个RBD处于向上位置的开放形式。除了BA.2和BA.2.12.1之外，BA.2.13特别包含一个明显被破坏的RBD，显示了支持BA.2亚系的S-三聚体结构可变性的随机移位(图4a)。该研究还表明，N658S突变可能与BA.4/BA.5 S-三聚体的更封闭的RBD构型相关，最初存在于早期BA.4/BA.5谱系中，但后来由于该变体的暴露不足而消失。值得注意的是，在由S2的三个拷贝创建的区域中，来自BA.2亚系的S-三聚体具有相当少的紧密拓扑(图4b)。相反，BA.1、BA.3和BA.4/BA.5穗在S2亚基之间有更多的埋藏区，亚基间的组织相当紧密(图4b)。研究人员的热稳定性分析证实，来自BA.2亚系的S-三聚体是这些变异中最不稳定的，与结构数据一致，这可能导致融合效率的提高(图4c)。与其他Omicron亚变异株相比，BA.4/BA.5S-三聚体对hACE2的结合亲和力较低；然而，由于额外的N658S突变，这种评估可能不准确。除了BA.3 RBD显示出与原始野生型毒株相当的降低的亲和力外，Delta (B.1.617.2)和循环Omicron亚变异株对ACE2的结合亲和力是相当的。此外，与其他Omicron亚变异株相比，BA.2亚变异株对hACE2(图4d)。此外，使用分子动力学模拟的研究表明，BA.2亚系中G496S的缺失导致与hACE2 K353的氢键恢复，增强了它们的结合能力。BA.3刺突(S446)和hACE2 Q42之间的亲水性相互作用仍然被刺突残基444–448处的局部构象干扰破坏；这可能是由于单突变G446S，而不是双突变G446S和G496S。有趣的是，由于疏水性相互作用降低，BA.4/BA.5峰中的F486V突变降低了hACE2结合活性。表2显示了omicron变体的特征性突变。

图4.奥密克戎亚变异株的结构和受体结合特征: (a)BA.1、BA.2、BA.3、BA.2.13、BA.2.12.1和BA.4/BA.5 (BA.4/5)变体的S-三聚体的表面表示；(b)BA.1、BA.2、BA.3、BA.2.13、BA.2.12.1和BA.4/BA.5变体的刺突蛋白稳定性的结构解释和功能验证。左侧，刺突蛋白的叠加结构和BA.1(紫色)、BA.2(红色)和BA.4/BA.5(蓝色)的S2结构域。在右边的表中计算了变体的S2亚基之间的结合表面积；(c)这些Omicron变体的thermofluor分析。分析是作为生物学副本进行的；(d)通过SPR测量Omicron变异株的RBDs对hACE2的结合亲和力。分析是作为生物复制品进行的。

表2.Omicron变异株的特征性突变.

S =刺突蛋白，ORF =开放阅读框，N =核衣壳，M =膜蛋白，E =包膜，氨基酸- =所述氨基酸的缺失，例如H69-。

3.Omicron变体与Delta变体

在迄今为止检测的所有变体中，Omicron被检测为具有最高数量的改变位点的变体。在该变体中已经研究了大约60个取代、插入和缺失，而Delta变体只有大约22个突变。这些突变可能与传播和再感染风险增加以及疫苗接种有效性降低有关。“香港大学LKS医学院”的研究人员发现，与Delta变种和经典的新型冠状病毒变种相比，Omicron在人类支气管中的繁殖速度快70倍，这可能有助于解释为什么它比早期的变种传播得更快。刺突RBD是识别ACE2受体并促进病毒进入的合法病毒实体。奥密克戎的RBD有15个突变，而只有L452R和T478K变异在Delta变异的RBD中普遍存在。在这些变化中，一组残基似乎位于结合的ACE2受体附近。在Kumar等人的研究中进行了计算研究，以分析Delta和Omicron变体。发现Delta变体的RBD位点经历了显著的修饰，这增加了Omicron和ACE2的结合，可能导致更快的传播速率。基于计算机研究，几种突变导致对人ACE2更高的结合亲和力:Q493R、N501Y、S375F、S371L、S373P、T478K和Q498R。此外，与δ相比，在RBD以及Omicron的整个S蛋白中发现了多种亲脂性氨基酸，即苯丙氨酸和亮氨酸。此外，细胞进入的TMPRSS2途径以及高膜融合能力可能是快速诱导新型冠状病毒变异株δ的嗅觉缺失所必需的，并且由于其增强的传染性，该途径可能是唯一能够在新冠肺炎引起快速嗅觉缺失的途径，而Omicron变异株使用效率较低的内体途径，因此似乎不能诱导频繁的嗅觉缺失。奥密克戎感染是否会导致比其他变异株(如Delta变异株)引起的感染更严重的并发症，这一问题还存在不确定性。所有新冠肺炎变种，包括全球广泛传播的德尔塔变种，都可能导致严重疾病或死亡。奥密克戎变异感染在全球范围内继续攀升，截至2021年12月19日，共有2780例确诊病例。然而，研究人员正在调查奥密克戎变异株是否影响新冠肺炎疫苗接种效率。尽管数据不充分，但世卫组织认为可以接受这样的假设，即目前可用的疫苗对严重并发症和发病率提供了一些防御。目前可用的疫苗产生的抗新型冠状病毒奥密克戎变异株的中和抗体水平较低，这表明老年人群感染这种变异株的风险较大，建议进行全面疫苗接种，甚至可以在推荐时接受加强剂量。

快速疫苗开发对于抗击持续的新冠肺炎疫情至关重要。然而，准入问题依然存在，新的感染出现，不断演变的变异带来了更高的危险。因此，生产抗病毒药物是新冠肺炎疗法的首要目标。评估病毒传播、变异出现和突变率对于创造成功的治疗方法和疫苗至关重要。随着世界各地的卫生官员努力为其人口接种疫苗以实现群体免疫，所发现的问题表明新冠肺炎治疗仍然需要与疫苗接种同时进行。患有轻度至中度新冠肺炎的门诊患者因共病或其他情况而有住院风险，他们经常接受中和性抗新型冠状病毒单克隆抗体治疗。引入对疫苗诱导的抗体的中和作用具有较低敏感性的新变异株可能是最令人担忧的，因为这些变异株对现有疫苗接种的保护效果造成最大的危险。由于病毒突变通常表现为病毒刺突蛋白的突变，这是大多数早期诊断测试以及中和抗体的目标，因此了解病毒突变对于新出现的病毒变体非常重要。病毒传播性、疾病严重程度、再感染率(即逃避自然免疫)和疫苗效力的新变异的后果是其发展引起的四个主要问题(即逃避疫苗诱导的免疫)。

4.疫苗效力

4.1.Delta变异影响疫苗效力

Delta变种因其高传染性而闻名。据研究，该毒株的传染性比原流行毒株即武汉毒株高97%至100%。此外，RBD变异株的突变降低了宿主细胞的免疫反应，这导致了大量在完全免疫后发生突破性感染的报道。在Delta变异株爆发之前，在世界各地授权和交付的大量疫苗已经完成了II/III期临床研究，它们的有效性主要局限于接触新型冠状病毒的其他VOCs的个体。因此，Delta变种的爆发质疑了他们提供足够防御的能力。然而，与Delta变异株疫苗效力评估相关的研究已被广泛报道。研究还支持“异源性初次-加强新冠肺炎疫苗策略”的概念，其中来自不同平台的疫苗可用作针对COVID的有效免疫策略。

牛津-阿斯利康设计的腺病毒载体疫苗ChAdOx1或AZD1222是COVID疫情期间最常用的预防措施之一，该疫苗的两次剂量方案在临床试验中产生了约70%的疗效。这种疫苗针对δ型病毒变异株的中和效价比针对α型病毒变异株的中和效价下降了2.5-9.0倍。然而，与D614G(一种刺突蛋白突变)相比，Covishield(印度血清研究所开发的印度版ChAdOx1)在第二次给药后，针对δ变体的中和效价下降了3.28倍。第一剂后的免疫血清几何平均滴度小于双倍剂量后的，且下降程度更大，这表明第二剂的意义。此外，Ad26.CoV2-S(强生腺病毒载体疫苗)报告了交叉中和数据。一剂Ad26后，针对Delta变体的中和效价降低了1.72-3.40倍。与WT/ Alpha相比时的cov 2-S。同样，辉瑞公司开发的mRNA疫苗BNT162b2显示，与WT/Alpha相比，针对Delta变异株的中和效价降低了1.41-8.40倍。在一系列试验中评估了两剂ChAdOx1和BNT162b2后的免疫血清，发现ChAdOx1对δ病毒的中和潜力略低于BNT162b2 。在另一项研究中，在两次注射BNT162b2后使用假病毒对免疫血清进行的评估显示，相对于WT/D614G，针对Delta变体的中和抗体滴度降低了2.83-11.30倍，这与活病毒获得的结果相同。另一种广泛使用的mRNA疫苗，mRNA-1273，也报道了交叉中和数据。与D614G相比，δ变体的中和效价下降幅度更大(2.10-3.80倍)，而α或β变体的下降幅度更大(1.20倍)，但仍小于D614G的下降幅度。(2.20–8.40倍)[123].此外，BBV152(一种印度灭活疫苗)对δ活病毒的免疫血清中和效价比D614G低2.7倍[124].此外，中国科兴生物制品有限公司生产的灭活疫苗CoronaVac报告称，与野生型相比，针对Delta病毒的中和效价降低了31.64倍，比同一研究中使用的针对α和β变异株的中和效价降低幅度更大(分别为17.35倍和22.11倍)。一剂BNT162b2或ChAdOx1可为先前感染新冠肺炎病毒的人提供与接种三剂CoronaVac疫苗的人相当的针对Delta变异株的免疫力。

在另一项试验中，一剂FINLAY-FR-1A疫苗产生了长期记忆免疫细胞，与接种前相比，抗体水平上升了31倍，对δ和其他VOCs(α和β)的反应率增加了。相反，两剂新冠肺炎疫苗候选S-三聚体(SCB-2019)的有效率为64.2%，单剂疗效为49.9% 。此外，针对Delta毒株的NDV-HXP-S“一种灭活的鸡蛋基新城疫病毒(NDV)疫苗”的临床试验显示，84–96%的治疗组出现阳性反应，中和活性增加了约4倍。

在用ChAdOx1和BNT162b2对成年人群进行大规模疫苗接种活动后，从英国(2020年10月至2021年5月)收集的真实世界数据显示，单次注射后具有相同的功效，对α和δ版本的防御率分别为51.1 %和33.5 %。然而，在BNT162b2两次注射后，对δ和α变异株的预防效率(分别为87.9%和93.4%)明显高于两次注射后的ChAdOx1(分别为66.1 %和59.8%)[130].这些发现与来自苏格兰的报道大体一致。总体而言，BNT162b2在防范Delta和Alpha变体方面优于ChAdOx1。此外，在中国大陆，在Delta变异株爆发期间，灭活本土疫苗的防御率为密切接触者提供了69%的新冠肺炎污染保护，73%的肺炎发展保护，以及超过95 %的严重感染保护。除此之外，在III期临床试验中，BBV152(一种印度开发的灭活疫苗)对症状性疾病的总预防率为77.8%，对δ变体的总预防率为65.2%。因此，应该强调的是，在两次注射后，与Delta变异株合作，对各种新型冠状病毒毒株的防御率相对比单次注射后高得多。因此，除了增加完全接种疫苗的人口外，提高完全接种疫苗的人口比例对于成功阻止新型冠状病毒病毒在全球的传播至关重要。

4.2.奥密克戎变异株影响疫苗效力

2021年11月，在南非发现了第一例Omicron感染，也称为B.1.1.529，也报告给了世卫组织，随后宣布为VOC，并将这种变异称为Omicron。将这种变体与其他已知的VOCs进行比较，发现在刺突蛋白上发现了异常高数量的突变，刺突蛋白是感染或疫苗接种期间产生的抗体靶向的主要抗原，其中一些是令人担忧的，初步证据表明再感染的可能性增加[37,85].由于这种变异引起的新冠肺炎病毒的快速爆发，疫苗在一些高疫苗接种人群中无效。最近，一项研究比较了受Omicron和Delta变异株(B.1.617.2)感染的有症状的新冠肺炎个体中的疫苗有效性，该研究通过施用mRNA-1273疫苗(Moderna)、BNT162b2疫苗(Pfizer BioNTech)或ChAdOx1 nCoV-19疫苗(阿斯利康)的前两个连续剂量，然后施用三种疫苗中的任何一种的加强剂量。从这项研究中可以看出，Omicron变异株引起的症状性新冠肺炎受到BNT162b2或ChAdOx1nCoV-19初次接种的限制，随后是加强剂量的mRNA-1273或BNT162b2，这显著增加了保护作用。

已经证明，Omicron毒株可能已经进化和突变，作为长期新冠肺炎感染的结果而经历抗原逃逸。据报道，高传染性毒株如Omicron经常具有N460K、S477N和S494P突变。尽管COVID疫苗加强剂有可能提供免疫和基于mRNA或非mRNA的疫苗接种，能够适应不断演变的变异株，如Omicron，但令人担忧的是，在完全接种后这么快就需要加强注射，并且考虑到可能的健康影响，可能需要额外注射。因此，迫切需要开发一种单剂量有效疫苗，这种疫苗可以使人们终生受益，以对抗奥密克戎和其他VOIs。在临床试验和全球快速部署期间，新型冠状病毒疫苗在体液和细胞成分中诱导了强大的中和免疫，并显著减少了新冠肺炎感染、住院和死亡。当这些变化发生时，刺突蛋白上的抗体表位突变可增加病毒抗性并降低疫苗效力。因此，用作新冠肺炎治疗和预防策略的单克隆抗体的活性受到严重损害。

另一组研究人员证明，在两次新冠肺炎疫苗接种后，用V-01(重组新型冠状病毒融合蛋白疫苗)进行异源加强，其抗Omicron的效果是相同疫苗注射的同源剂量组的3.7倍。此外，一项随机临床试验表明，加强接种CoronaVac疫苗显著提高了针对Omicron和其他致命毒株的几何平均滴度，在接受较高剂量(6 μg)的患者中，中和抗体水平高于接受中等剂量(3 μg)的患者。这项研究与其他人群和不同疫苗的现有文献一致；加强剂量产生的抗奥密克戎中和抗体效价低于抗其他新型冠状病毒毒株的中和抗体效价。此外，UB-612“一种含有S1-RBD-sFc蛋白的多型亚单位疫苗”在I/II期试验报告中显示具有延长的病毒中和抗体，以及针对Omicron和其他导致COVID的变体的更强的T细胞免疫，以及第三剂，增强了免疫记忆，具有针对Omicron的显著抗体滴度。在另一项研究中，研究人员指出，Omicron中和抗体滴度在康复期和未接受加强剂量的个体中较低，表明同源或异源加强剂可以限制Omicron逃避中和的能力。

在最近的一项研究中，mRNA疫苗在预防新冠肺炎相关的住院、Omicron和其他变异方面非常有效。然而，为了预防Omicron，需要三剂疫苗，而Delta和Alpha只需要两剂。此外，在患有新冠肺炎的成年人中，Omicron变异株与比Delta变异株更不严重的疾病相关，但它们仍然导致显著的发病率和死亡率。在住院新冠肺炎患者中，接种疫苗和未接种疫苗的个体在疾病严重程度上存在显著差异。在最近的一项研究中，发现了一种抗体，SP1-77，可以中和新型冠状病毒奥密克戎变体，这种抗体是从携带人VH1-2和VK1-33的人源化小鼠模型中获得的。该抗体具有显著的互补决定区3 (CDR3 ),因此对冠状病毒非常有效。SP1-77通过一种新的基于CDR3的模式中和并结合变体(奥密克戎和其他VOCs)，并中和新型冠状病毒VOCs。SP1-77更直接的作用是阻断膜融合，而不是RBD与受体的结合或病毒进入的内吞步骤。基于这些发现，可以开发几种策略来设计对当前和未来的新型冠状病毒变种具有强中和作用的疫苗，这可能导致更有效的疫苗设计。

5.Delta和Omicron变体的治疗方法

强烈建议将新冠肺炎疫苗接种作为减少Delta变异株爆发及其对卫生保健系统造成的重大财政负担的主要选择。目前，治疗新冠肺炎的主要目的是缓解轻度至中度病例的症状，而不考虑变异的类型。然而，随着单克隆抗体对抗轻度至中度新冠肺炎病例的有希望的结果，关于单克隆抗体对抗Delta和Omicron变异株的效用的研究在研究人员中有所增加。最近的一项研究表明，用单克隆抗体治疗有助于减少Delta COVID感染，并发现四分之三(imdevimab、etesivimab和casirivimab )(第四种是bamlanivimab)临床批准的单克隆抗体对Delta变体具有活性。发现了一种casirivimab–imdevimab(CImAb)注射液，这是两种单克隆抗体的混合物，这种注射液特别用于抑制新型冠状病毒的传染性。CImAb是两种IgG单克隆抗体的混合物，它们非竞争性地结合到新型冠状病毒刺突蛋白的RBD区域，并限制病毒与人类ACE2受体相互作用。一项体外研究声称，西单抗保持了其对新型冠状病毒三角洲变异株的疗效，从而降低了接受西单抗的患者的住院率。此外，索托单抗与casirivimab–imdevimab一起给予患者，也证明对Delta变异有效。因此，当用单克隆抗体治疗时，δ变体及其临床表现似乎是安全和有效的。据海德拉巴AIG Hospitals董事长D. Nageshwar Reddy博士称，单克隆抗体可以阻止患者Delta变异的发展，减少ICU住院治疗的需要和死亡人数。海得拉巴AIG医院的一个团队与“CCMB海得拉巴亚洲医疗保健基金会”和生命科学研究所的研究人员一起开展了一项研究，其中285名患者被分配接受单克隆抗体治疗和标准护理治疗。在超过98%的分析样本中发现了Delta变体。在一周的鸡尾酒药物治疗后，78%的病例症状消失，第二周结束时为100%。Reddy补充说，20%接受标准治疗的患者病情更加严重，或者最终住进了重症监护室。发现75%接受单克隆治疗的患者在第七天RT-PCR为阴性，78%的患者临床症状得到缓解。Reddy指出，没有一个研究对象变得非常严重或死亡，他们也没有经历炎症标记物的上升，也没有经历COVID后的症状。西单抗鸡尾酒疗法在去年10月被用于治疗当时的美国总统唐纳德·特朗普后迅速走红。中央药物标准控制组织(CDSCO)”于5月批准了它在印度的使用。然而，它并没有受到新冠肺炎患者的欢迎。主要原因是高昂的费用。美国国际集团医院团队进行的研究表明，在适当的时间进行单克隆治疗可以完全减缓疾病的进程。

除此之外，一项研究还证明了bamlanivimab/etesevimab的有效性——一种用于治疗新冠肺炎(Delta变体)的mab组合。美国疾病控制和预防中心(CDC)确定，一起施用的bamlanivimab和etesevimab有望保留针对新型冠状病毒B.1.617.2/Delta变体的活性。然而，根据体外试验，一起给药的bamlanivimab和etesevimab预计不会保留抗新型冠状病毒P1/γ变体(首次在巴西鉴定)的活性；B.1.351/Beta变体(首次在南非发现)、AY.1和AY.2变体/Delta[+K417N](俗称Delta plus，首次在印度发现)；和B.1.621变体(首次在哥伦比亚发现)[150].目前，三种单克隆抗体疗法——bamlanivimab和etesevimab一起给药、REGEN-COV和sotrovimab——被批准用于治疗成人和儿童患者(12岁及以上，体重至少40 kg)的轻度至中度新冠肺炎，其直接新型冠状病毒病毒检测结果为阳性；并且具有发展成严重新冠肺炎的高风险，包括住院治疗或死亡。

Omicron版本成功避免了由初次免疫引起的体液免疫反应，尽管比以前的变体有更多的突变。另一方面，额外的mRNA疫苗给药促进了针对Omicron的交叉中和反应，或者通过现有抗体的亲和力成熟，或者通过靶向整个变体中常见的新表位。Takashita等人研究了抗体和抗病毒药物对Omicron变异株的有效性。他们得出结论，Omicron对莫那韦、雷地昔韦和nirmatrelvir的敏感性与其他相关变异株显著相同。在2022年，Sheikh等人在其关于加强剂量对抗奥密克戎的有效性的研究中得出结论，与第二次剂量相比，第三次剂量的疫苗接种提供了针对由奥密克戎引起的症状性疾病的实质性保护。作为一种令人兴奋的减毒活疫苗，无症状的Omicron变体的发展导致了“病毒对抗病毒”方法作为一种可能的解决方案的建议。这种方法可能有一些好处，如在感染过程中暴露于结构和非结构蛋白，宿主间序列多样性，以及抗原在宿主中相对较长的存在时间。然而，与自然发生的感染诱导的免疫相比，基于单一一致版本的S蛋白的疫苗策略将更加有限。奥密克戎变种似乎传染性较低，但传染性更强。两剂疫苗，甚至一剂加强注射，可能不足以避免感染Omicron变种；然而，他们无疑会减轻疾病的严重性和死亡的可能性。即便如此，那些没有免疫的人，老年人，或那些并存疾病或免疫抑制的人特别容易受到这种变异的影响。然而，疫苗可以诱导强大的细胞和体液免疫反应，因此给人们两剂疫苗和一剂加强疫苗将有助于保护他们免受冠状病毒及其变种引发的疾病。虽然已经证明，随着时间的推移，中和抗体减少了T细胞介导的体液反应的维持，但这也是一种有前景的保护途径。奥密克戎变异株对由现有新冠肺炎疫苗、恢复期血清和治疗性单克隆抗体诱发的中和抗体的高抗性限制了目前可用的疫苗和疗法的效力。尽管加强(异源/同源)疫苗有望抑制Omicron变异株的传播，但需要对其持久性和效力有更深入的了解。使用奥密克戎特异性疫苗进行加强免疫似乎无效，而整合泛沙氏病毒疫苗似乎极有希望。随着疫情病毒不断演化出新的和迅速发展的变异株，有必要开发有效的疫苗，包括变异株特异性疫苗、抗突变疫苗和通用疫苗，以跟上不断出现的变异株，并设计新的单克隆抗体来管理新冠肺炎患者和缓解正在进行的疫情病毒。

6.Delta Omicron重组变体

随着时间的推移，新型冠状病毒病毒很容易发生基因变化，就像其他病毒一样；它可以对其传染性、特性和致病性产生轻微或重大的影响。基因改变可能导致突变的聚集、更大的遗传性和治疗性疫苗接种效力的改变。突变、插入和重组都是基因改变的例子。此外，对重组病毒的追踪因此可能有助于为这些事件做准备，以及优化治疗和预防技术。重组是一种病毒发展出不同突变组合的技术。在人类中，公布在2021的GISAID上的第一批87，695个新型冠状病毒基因组揭示了225个可能的重组起源序列。尽管发表了关于新型冠状病毒α和δ变异株重组的各种数据，但δ和δ变异株重组的可用数据非常少。2022年，Lacek等人声称发现了第一个新型冠状病毒重组基因组，该基因组由从Omicron(BA.1.1)-Delta(ay . 119.2)重组事件中获得的杂交刺突蛋白组成。根据研究人员的说法，重组体类似于δ变体(AY.4 ),除了编码刺突基因的区域类似于BA.1。在BA.1中发现了27个氨基酸突变，在AY.4中发现了5个，在两者中都发现了4个。在Bolze等人于2022年进行的另一项研究中，该团队对2021年11月至2022年2月期间获得的29，719份阳性样本进行了测序，当时Omicron和Delta仍在美国共同流通。他们观察到20例合并感染和2例单独的重组Delta-Omicron病毒感染。他们指出，这种重组体似乎并不常见，而且没有迹象表明在这项研究中发现的重组体比已经在传播的Omicron谱系具有更高的遗传性(BA.1，BA.2) 。

7.结束语和未来展望

在发现奥密克戎变异株之前，新型冠状病毒的德尔塔变异株被认为是最具传染性的病毒形式，其传染性比阿尔法变异株高40-60%。此外，Delta变体的传染性比最初的武汉毒株高近两倍，并且在患者的气道中含有相当多的病毒颗粒。一项中国研究显示，与其他变种相比，Delta感染的病毒浓度高1000倍[。根据这份报告，世卫组织宣称德尔塔变体是“最快和最适合”的新型冠状病毒版本。然而，最近，由于其S蛋白和RBD上的多个独特突变，Omicron被鉴定为比Delta更易传播的毒株，同时具有更高的感染率和更低的疫苗效力。两剂疫苗有益于减少住院和死亡率，尽管接种疫苗的血清对δ突变体的中和效价低于原始毒株。在制定加强免疫指南时，必须认识到年龄和VOC对有限中和抗体水平的累积影响。最初的研究限制包括少数受试者和免疫前未被识别的传染病的可能性。总体而言，各种类型的研究强调了完全新型冠状病毒疫苗接种的必要性，尽管针对Delta的疫苗效力下降的报告需要对突破性感染进行更多的研究，以及加强疫苗剂量的前景。为了提高对抗循环变异的效力，一些公司已经在开发加强剂量。辉瑞公司旨在获得FDA对其加强剂量的批准，预计这将更有效地中和Delta变体。新冠肺炎病毒在世界范围内的流行急剧增加，平均每天报告近40万例，而一周前每天报告37万例。记录在案的病例总数已经超过1 . 86亿，死亡人数接近400万。此外，在全球许多地方，流行病学监测、检测和基因组测序仍然存在缺陷，这限制了我们及时跟踪和分析现有和未来突变影响的潜力。由于大多数新出现的VOCs具有较高的传播性和逃避性，鼻疫苗也是许多公司正在研究的更好的选择，因为它提供了局部IgA介导的免疫以防止感染。

没有向人们灌输免疫接种在拯救生命(预防严重疾病)中的重要性。缺乏关于免疫接种后主要不良后果的信息加剧了人们的担忧。此外，媒体报道了许多疫苗相关的死亡，但没有给出触发的理由，导致了广泛的怀疑。由于缺乏可信度，科学研究中的误解更加复杂，因为证据并不明显。预防和控制Delta和Omicron毒株传播的最重要方法是增加疫苗接种覆盖率。Delta变体的普遍性质使得在世界范围内加强疫苗接种过程成为必要。加快疫苗领域的研发至关重要。美国食品药品管理局、世卫组织、欧洲药品管理局和英国都发布了针对疫苗研发的具体建议指南，重点关注疫苗变异。然而，需要更多的研究来了解毒株的独特症状以及入侵模式。据推测，这一新发现将有助于治疗和各种预防方法的发展，如疫苗接种运动和其他公共活动。

Chavda, Vivek P., Rajashri Bezbaruah, Kangkan Deka, Lawandashisha Nongrang, and Tutumoni Kalita. 2022. "The Delta and Omicron Variants of SARS-CoV-2: What We Know So Far" Vaccines 10, no. 11: 1926. https://doi.org/10.3390/vaccines10111926