冠状病毒是一个大型病毒家族，已知可引起感冒及中东呼吸综合征（MERS）和严重急性呼吸综合征（SARS）等较严重疾病。新型冠状病毒是以前从未在人体中发现的冠状病毒新毒株。由于是RNA病毒，它具有极强的变异能力。据印度科学家分析，截至2021年2月20日，印度在过去十个月里的5000多病例中已发现6888种变异毒株。而目前，全球最具影响力的五种SRAS-CoV-2病毒变异株分别为Alpha、Beta、Gamma、Delta和Epsilon（具体信息如下表）。

图表1五种新冠病毒变异毒株信息表

与其他冠状病毒相似，SRAS-CoV-2外膜上的刺突糖蛋白以其糖基化而闻名。所有冠状病毒进入宿主细胞均由刺突糖蛋白介导，刺突糖蛋白通过在其表面形成刺突而使冠状病毒呈冠状外观。刺突糖蛋白的氨基酸序列由1个大的胞外域、1个单次跨膜锚和1个短的C端胞内尾部组成。不同的冠状病毒使用S1亚基内的不同结构域来识别各种附着和进入受体。SARS-CoV-2的刺突糖蛋白胞外域包含受体结合单元S1和膜融合单元S2。电子显微镜成像显示，刺突糖蛋白形成了1个丁香状的刺突，具有3个S1头和1个三聚体S2茎。为了使病毒进入宿主细胞，S1通过其受体结合域（RBD）与特定的细胞表面受体结合，而S2融合宿主细胞和病毒膜，从而使病毒基因组进入宿主细胞。S蛋白上七肽重复序列1（HR1）和七肽重复序列2（HR2）可以相互作用形成六螺旋束（6-HB），从而使病毒和细胞膜紧密融合。此外，SARS-CoV-2蛋白上的受体结合模体（RBM）中的几个关键残基（尤其是GIN493）提供了与人受体ACE2分子良好的相互作用。

SRAS-CoV-2具有典型的冠状病毒基因组结构，其单链RNA基因组大小为29891个核苷酸，编码9860个氨基酸，G＋C碱基对含量为38%。它具有14个编码27种蛋白质的开放阅读框（ORF），而位于基因组5’ 端的ORF1a和ORF1b基因分别编码pp1a和pp1b蛋白，一起编码16个nsp（非结构蛋白），包括nsp1至nsp11和nsp12至nsp16。其中编码nsp1、nsp3和nsp15的基因相较于其他基因有着更高的突变率，这有助于病毒适应并感染人类。基因组的3’ 端包含4种结构蛋白——刺突蛋白(S)、包膜蛋白(E)、核衣壳蛋白(N)和膜蛋白(M)，8个辅助蛋白(3a、6、7a、7b、8、9b、9c和10)。尽管ORF区域的总体变异率较低，但ORF8中的nt 28144位点和ORF1a中的nt 8782位点的突变率分别高达30.53％和29.47％，这表明SRAS-CoV-2中可能存在选择性突变。

Alpha新冠病毒变异毒株

哈佛医学院和波士顿儿童医院陈冰教授带领的团队于近期在顶尖学术期刊《科学》上连续发表研究结果显示，最早发现的alpha变种，其氨基酸的变化A570D和S982A有助于刺突蛋白三聚体让其受体结合结构域（RBD）保持在一个与受体结合的位置，同时N501Y增加了RBD与ACE2受体结合的亲和力。研究人员推测，这些变化可能使alpha变种感染那些ACE2受体较少的细胞类型。

Beta新冠病毒变异毒株

哈佛医学院和波士顿儿童医院陈冰教授带领的团队的研究结果也同时表明在Beta病毒中，S 蛋白在很大程度上保留了G614三聚体的结构，具有几乎相同的生化稳定性。RBD 中的N501Y、K417N和E484K没有引起重大的结构变化，但K417和ACE2 Asp30以及Glu484和ACE2 Lys31之间盐桥的丢失减轻了 N501Y赋予的受体亲和力增加。K417N和E484K可能导致靶向RBD-2表位的抗体失去结合和中和作用。NTD中伴随的突变重塑了抗原表面并大大降低了针对NTD-1表位的中和抗体的效力。Beta变种很可能是在一定程度的免疫压力下被选中的。

Gamma新冠病毒变异毒株

2021年4月14日刊登在《科学》杂志上的一项研究，一国际研究人员小组对在巴西地区出现的Gamma (P.1)新型冠状病毒变异株进行相关研究分析。结果表明Gamma (P.1)病毒具有17个独特的氨基酸变化，其中10个存在于棘突蛋白中，包括三个最令人担忧的变体：N501Y、E484K和K417T。N501Y和K417T与人类血管紧张素转换酶2（ACE2）相互作用，而E484K位于人类ACE2接口外部的环路区域。据报道，K417T和E484K可降低血清的中和活性，并中和从 COVID-19患者恢复期血浆和接种疫苗的个人中分离出的单克隆抗体，其中B.1.351 降低幅度约为8-14倍，P.1为2.6-5倍。某些变种能够逃脱某些nAbs的中和（例如， LY-CoV555、910-30、COVOX-384、S2H58、C671等），而其他抗体的中和活性不受影响（如1-57、2-7、mAb-222、S309、S2E12、COV2-2196、C669等）。值得注意的是，这三个变体也存在于备受关注的南非变异体（Beta, B.1.351）中，且N501Y存在于英国变异体（Alpha, B.1.1.7）中。因为它们似乎使该病毒变异体与人细胞更紧密地结合，在某些情况下，以帮助逃避抗体。

Delta新冠病毒变异毒株

Delta新冠病毒变异株（B.1.617.2）已传播至全球98个国家和地区，因其具有传播力强、感染潜伏期短、致病性强、发病进程快等特点，逐渐取代其他VoC成为全球疫情流行株。B.1.617系的两个亚型（B.1.617.1和B.1.617.2）均具有L452R和P681R基因突变，研究显示L452R突变可以破坏刺突蛋白抗体与刺突蛋白受体结合结构域(RBD)的结合反应，增强病毒逃避抗体的能力。Delta新冠病毒变异株S蛋白上的P681R突变位点虽然不在RBD区域，也不会干扰抗体对RBD的作用，但可促进弗林蛋白酶介导的刺突蛋白的切割，加速了细胞-细胞融合，间接增强刺突蛋白介导的病毒入侵细胞过程，增加病毒的传染力，并对疫苗诱导的中和抗体产生抗性。且Delta新冠病毒变异株携带T478K突变，可能会直接增强RBD和ACE2的相互作用，以增强病毒与人体的结合能力。一些研究还显示，T478K基因突变通常与其他复杂突变（如核衣壳蛋白的RG203KR突变，或涉及病毒RNA依赖的RNA聚合酶RdRp NSP12的突变）共存，因此T478K也可能是复杂突变病毒的“前哨”基因。此外，Delta新冠病毒变异毒株还具有E484Q位点突变，可导致其部分免疫逃逸。

Epsilon新冠病毒变异株

对美国西部加利福尼亚州44个县的2172个鼻/鼻咽拭子样本进行病毒全基因组测序，发现了一种新兴SARS-CoV-2变种。该突变株于2020年5月出现，从2020年9月至2021年1月，从0%增加到>50%，该突变株名为Epsilon。而B.1.427、B.1.429则表示其两个血统。它在信号肽中携带尖峰糖蛋白突变S13I，在N终端域（NTD）中携带W152C，在受体结合域（RBD）中携带L452R。显示与野生型循环菌株相比，可传播性增加了18.6%-24%。该变种携带三个突变的刺突蛋白，包括L452R替代。我们发现Epsilon病毒脱落增加了2倍体内细胞培养物和肺器官的L452R伪病毒感染增加，但与携带N501Y突变的假病毒相比有所下降。抗体中和检测显示，康复患者和疫苗接受者的中和活性分别减少4.0至6.7倍和2.0倍。

研究指出，“Epsilon”突变株的传播率比先前的新冠病毒株高约20%。而西雅图华盛顿大学与三藩市生物科技实验室Vir Biotechnology在最新一期《科学》期刊中表示，现有疫苗对”Epsilon”突变株的保护力可能减少了50%~70%。

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