孟胜利
199 SARS-CoV-2突变株与疫苗
2021-7-9 14:49
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SARS-CoV-2突变株与疫苗

Philip R. Krause, M.D., Thomas R. Fleming, Ph.D., Ira M. Longini, Ph.D., Richard Peto, F.R.S., Sylvie Briand, M.D., David L. Heymann, M.D., Valerie Beral, F.R.C.P., Matthew D. Snape, M.D., Helen Rees, M.R.C.G.P., Alba‐Maria Ropero, B.Sc., Ran D. Balicer, M.D., Jakob P. Cramer, M.D., César Muñoz‐Fontela, Ph.D., Marion Gruber, Ph.D., Rogerio Gaspar, Ph.D.,

Jerome A. Singh, Ph.D., Kanta Subbarao, M.B., B.S., Maria D. Van Kerkhove, Ph.D., Soumya Swaminathan, M.D., Michael J. Ryan, M.D., and Ana‐Maria Henao‐Restrepo, M.D.

总结

备受关注的病毒VOC突变株可能会对当前预防冠状病毒病2019 (Covid-19)疫苗诱导的免疫力产生危险的抵抗力。此外,如果某些关注的变种的传染性或毒力有所增强,这使得有效公共卫生措施和疫苗接种计划的增加尤其重要。全球的应对措施必须及时且以科学为基础。

除了继续跟踪严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2 (SARS-CoV-2)新变种的出现之外,全球应对关注的变种有四个主要重点(表1)。这些重点涉及评估现有疫苗和开发改良疫苗和新疫苗的科学方法,目的是确定现有疫苗是否对变异株失去效力,决定是否需要改良疫苗或新疫苗来恢复针对变异株的效力,以减少关注变异株(VOC)出现的可能性,并通过世界卫生组织 (WHO) 协调国际研究和对新变异株在总体层面及与疫苗有关方面的应答。

追踪病毒突变和变异的努力正在进行中。目的是快速检测新的变化并评估其可能的影响。许多研究小组正在对病毒分离株进行测序,并在公共数据库如 GISAID上共享这些序列。这种合作有助于科学家追踪病毒进化的方式。为了帮助监测和应对不断演变的大流行,所有国家都应增加病毒分离株的收集以进行测序和共享,这一点很重要。世卫组织正在开发并不断改进SARS-CoV-2风险监测和评估体系,以识别和评估受关注的变异株。该体系涉及加强监测、对感兴趣的变异株和受关注的变异株进行研究,以及评估变异对诊断测试、治疗药物和疫苗的影响,将有助于就可能需要改变的疫苗做出全球决策。

传播性增强的关注变异株正在逆转今年早些时候许多国家发生的Covid-19病例数下降的趋势。B.1.1.7(或 alpha)关注变异株增加了病毒传播性并且正在作为一种越来越常见的变种。P.1(或 gamma)变异株即使在先前感染过的人中也可能导致严重疾病,尽管缺乏明确的信息。B.1.351(或 beta)变异株不太容易被感染患者的恢复期血浆和原型株疫苗接种者的血清中和。初步证据(基于安慰剂对照疫苗试验中的事后亚组的数据)表明某些疫苗对由B.1.351引起的轻度或中度疾病的保护效力降低。导致许多死亡的其他变体,例如B.1.617.2(或 delta)继续出现。到目前为止,还没有充分的证据表明目前鉴定到的受关注变异株逃避了最重要的疫苗效应——预防严重疾病的效应。表2描述了五个选定变异株的关键特性和突变。刺突蛋白中的一些关键氨基酸在世界各地鉴定的变异株中发生了独立变化的事实表明这些是趋同性变化,并暗示着整合这些选定残基的疫苗可以覆盖多种变异株。

 

1. 控制病毒变异的疫苗相关重点

评估现有疫苗对变异的功效

在部署和研究暴露后预防期间随机化疫苗计划(例如,疫苗剂次接种时间间隔

进行观察性研究以估计针对特异性变异株疫苗的有效性

扩大全球病毒分离株测序能力

从许可后研究、临床试验和严重突破性感染的疫苗接种者中获取临床分离毒株的序列

如果当前疫苗保护效果不足,则评估新疫苗或改良疫苗针对突变株的有效性

评估新疫苗,最好在具有临床终点的随机、安慰剂对照试验中进行

开发和评估改良疫苗,使受关注的变异株取得足够的疗效

降低出现其他受关注突变株的风险

促进公共卫生措施(例如,戴口罩、保持社交距离和接种疫苗)以减少病毒传播

避免使用可能导致变异进化的疗效不确定的治疗方法

考虑有针对性的疫苗接种策略以减少社区传播

协调全球响应

关注的病毒变体识别和特征确认

为改良疫苗或新疫苗选择抗原

分享研究成果,包括将基因序列数据与流行的SARS-CoV-2的原特征联系起来的方法

决定变异数据是否需要修改现有疫苗

促进监管评估的趋同

建立全球数据存储库

 

2. 五种SARS-CoV-2变异株的关键刺突蛋白突变

突变株

表型

变化

原型株中的氨基酸位置和改变它的预测效果*

Δ69–70
增加
传播力

K417
降低
中和

L452
降低
中和

E484
降低
中和

N501
增加
传播力

D614
增加
传播力

P681
增加
传播力

B.1.1.7(或alpha)

增加传播力

69–70 缺失

K(后来改变)

Y

G

H

B.1.351(或beta)

增加传播和毒力

N

K

Y

G

B.1.1.28.1(或gamma或P.1)

增加传播和毒力,减少中和

N/T

K

Y

G

B.1.617.2(或增量)

增加传播,减少中和

R

R

R

B.1.617.1(或 kappa)

增加传播,降低毒力

R

Q

G

R

 

评估现有疫苗对变异株的效力

尽管动物模型和体外研究可以提供重要信息,但仍需要临床数据来确定现有疫苗是否正在失去针对变异株的效力。在部署现有疫苗的同时,不仅可以从精心设计的观察性研究中获取临床数据,还可以从疫苗与安慰剂、一种疫苗与另一种疫苗或不同疫苗接种方案(例如,不同剂量、数量以及剂量和剂量之间的间隔)的随机试验中获取临床数据。

在疫苗供应或交付能力有限的地区,与其让运营决策决定人们接种疫苗的顺序,不如让一些目标人群随机接种第一剂疫苗,可以提供对主要变异株的效力有关的有用信息。如果接受随机化试验的参与者数量足够大以允许评估“硬”终点(例如住院或严重疾病),则尤其如此。

如果在疫苗部署期间使用大规模随机化试验来比较早期第二次接种与延迟第二次接种的效果,则可以可靠地评估效力的任何差异,不仅是整体的,而且可能是与某些常见变异相关的。在某些人群中,疫苗接种日期或地点的随机分配可能被纳入公共卫生计划,符合疫苗接种资格的人(根据疫苗优先分组)可以被随机分配接受预约以更长或更短的时间间隔接种疫苗或接受一种或另一种疫苗。这种策略可能允许数十万人接受随机化,而疫苗接种计划的成本很低,并且对现有疫苗接种能力几乎没有干扰(图 1)。在试验规模的另一端,如果已知任何疫苗即使在暴露于SARS-CoV-2后也有预防Covid-19的潜力,则相对较小的、随机的暴露后预防研究可能提供有关针对不同株的疫苗功效(或相对功效)的重要见解。

试图估计疫苗有效性的非随机观察性研究都容易出现一些偏差。然而,在多个变异体共同循环且部分而非全部人口接种疫苗的地区,精心设计的对接种疫苗和未接种疫苗人群中病毒基因型分布的观察性研究可以对疫苗针对各种变异株的相对效力进行相当可靠的评估。如果疫苗接种水平与跨位点变异株的相对流行率相关,则此类研究应考虑潜在的混杂因素。观察性研究还可以检测先前感染者对相关变异株的保护丧失。

当疫苗接种率或变异株流行率对于统计稳定性而言太低或太高时,观察性研究缺乏准确性,但如果病例和对照充分匹配潜在的混杂因素(例如,在“阴性测试设计”中),它们可以提供一些观点。有一些方法至少可以限制此类研究的整体混杂因素,尤其是阴性测试的研究。

仍然需要创造性的方法来评估受关注变异株对疫苗效力和耐受性的任何影响。在针对相关变异的疫苗效力和有效性研究中,对选定哨点位点的分离株进行近乎完整的测序可以减少测序样本选择中的偏差。世界许多地方缺乏测序能力,应该提高。从具有突破性感染的未经选择的疫苗接受者和匹配的未接种疫苗的对照中获得的样本可用于评估感兴趣的特定基因组或抗原特征对疫苗效力的影响。通过在试验或疫苗部署后进行的研究中使用此类方法(即“筛分分析”),可以收集有关特定病毒特征的相关性的重要观点,这些观点可能会导致在改良疫苗的配伍方面提高毒株的选择。

目前尚不清楚任何免疫生物标志物作为“保护相关物”的可靠性。疫苗接种对此类生物标志物(作为替代终点)的影响——如果这些生物标志物被证明能够可靠地预测疫苗对突破性感染的发生率或结果的影响——可以为有关新候选药物的监管行动提供支持。然而,警告包括免疫相关保护对疫苗特异性因素、病毒株和Covid-19研究终点的选择(即任何感染与症状)的潜在依赖性。

    

1. 研究人员、疫苗和疫苗接种者在疫苗部署期间进行的简化随机试验中的作用

 

评估针对变异株的新疫苗或改良疫苗

尽管在有明确证据表明原始疫苗失败之前不愿意部署基于新序列的疫苗,但在开发新疫苗或改良疫苗的同时,也不愿意出现疫苗抗性突变株的长期循环。如果可以避免这种情况。现在是计划开发可以预防疫苗抗性突变体的改良疫苗的时候了,因为这些突变株很可能会出现。计划应包括疫苗改良对疫苗供应和推广时间的影响。

改良疫苗的研究(即,通过一种已被证明对先前流行的病毒株有效的疫苗递送新抗原)应解决这些疫苗在先前未曾感染过病毒以及曾经接种疫苗的人群中引起反应的能力。疫苗诱导的抗体对流行毒株的体外中和作用的变化可能并不意味着效力减弱。虽然中和反应可能不能可靠地预测疫苗效力,但显著的差异很可能为监管决策提供足够的支持。例如,可以将一个人接受改良疫苗后与接受已知有效的原始疫苗后针对一种或多种受关注突变株的免疫反应程度进行比较。评估针对几种受关注的变异株和原型株的中和反应可能有助于确定是否需要一种以上的疫苗(或最终需要一种多价疫苗)。

在最近的监管讨论和WHO指南中已经达成共识,即可能不需要常规的、大型的临床终点试验来引入针对受关注变异株的改良疫苗。由于免疫反应测定之间的差异可能使直接比较复杂化,食品和药物管理局(但不是欧洲药品管理局)提出动物模型可用于为改良疫苗针对受关注变异株的有效性提供进一步支持。

即使部署了一些安全有效的疫苗,还需要更多的疫苗来应对国际大流行。针对新出现的病毒突变株,新疫苗可能比以前的疫苗更有效,并且它们可以单剂量给药、不可注射、避免冷链限制或具有改良的生产可扩展性。改良疫苗或全新疫苗的设计应利用国际上有关抗原组成的倡议。

新疫苗的试验仍然可以通过使用随机化、评估不仅对免疫学而且对临床终点的影响以及在伦理许可的情况下使用安慰剂对照,以有效的方式产生可靠和可解释的结果。也许在疫苗供应非常有限的社区或在即使发生感染,发展为严重疾病的可能性非常低的亚群(例如,年轻人)中。随机试验需要额外的计划,但在可行的情况下,它们可以防止与试验设计相关的未知差异混淆研究结果。突破性感染患者的病毒基因分型(试验期间或试验后)可以支持多种分析,包括评估病毒变异对疫苗效力的影响。在随机对照研究中,这种基因分型还可以产生关于特异性变异株效力的无偏见信息。参与此类试验的国家可以评估疫苗对当地流行病毒株的效力,如果试验疫苗已被证明具有可接受的安全性和有效性,则应优先获得试验疫苗( 3)。在不适合对新疫苗进行安慰剂对照试验的地区,使用活性对照疫苗仍可产生重要结果。然而,使用活性对照疫苗作为对照的非劣效性试验的有效性取决于先前对活性对照疫苗的研究能否为研究人员提供有关活性对照疫苗针对参与试验的社区中的病毒变异株的疗效的可靠见解。

一旦引入了针对新变体的改良疫苗或全新疫苗,循环就可以重新开始,监测可能需要进一步改变疫苗抗原序列。开发和部署策略应考虑到多个突变株可能在同一区域流通的可能性。用较晚剂量的另一种疫苗加强前一种疫苗的研究也很有价值。

 

3.确定新疫苗效力的随机试验。

试验设计

试验执行

伦理考量

参与者随机接受一种或多种新疫苗或一种通用对照疫苗

快速招募具有高依从性和保留率的试验参与者

试验参与者可以立即或延迟获得试验疫苗

适当时使用安慰剂,或使用已确定疗效的对照疫苗

数据监督委员会保护参与者并提高试验完整性

如果疫苗具有良好的安全性和有效性,参与的社区或国家将优先获得疫苗

监测有症状的疾病、严重疾病、效果的持久性、变异对疗效的影响(“筛分分析”),以及作为潜在保护相关因素的免疫反应*

在对感染的试验参与者进行诊断就诊时获得样本,并对从对照疫苗和新疫苗的接受者获得的样本进行测序,以评估病毒变异对疫苗效力的影响

疫苗效力是在试验参与者社区中传播的任何病毒株的背景下评估的;提供具有全球相关性的结果

* 筛分分析是一种统计方法,用于推断疫苗效力随病毒变体或基因型而变化的方式。

 

降低引起关注的变体出现的风险

Covid-19大流行开始以来,受关注的突变株一直在演变,选择性优势通常有利于更具传播性的突变株。只有当这种免疫逃脱能力导致适应性增加(包括传播性)时,对自然或疫苗诱导的免疫产生抗性的受关注突变株才有可能取代先前传播的毒株。鉴于甚至在疫苗广泛部署之前就出现了逃脱免疫的突变株,很难将疫苗或疫苗部署策略作为免疫逃脱的主要驱动因素。

然而,在部分免疫力存在的免疫功能低下的人或发生高滴度病毒快速传播的情况下(例如,拥挤的生活条件),延长病毒复制可能有助于发展至少可以部分逃脱人类免疫的变异。在疗效有限或未经证实的情况下,使用基于抗体的治疗(例如,单克隆抗体或恢复期血浆)可能会进一步导致所关注的变异株的演变,这些变异不仅可以逃避这些,还可以逃避其他抗体反应。因此,部分有效的干预措施可能会鼓励病毒进化。此外,感染人数越多,出现受关注的新变异株的可能性就越大。因此,有效的公共卫生策略,例如保持社交距离、使用口罩以及有针对性地使用有效疫苗以减少感染和传播,可以帮助限制病毒进化。限制在普通人群中的传播对于减缓其他令人担忧的变异的出现极为重要。

在全球范围内,疫苗推近缓慢,部分原因是生产能力有限和“疫苗民族主义” ,在许多国家,即使到2021年底,供应量也可能有限。目前,主要策略是保护关键服务设施、处于最有可能发展为严重疾病的人(例如老年人)以及可能将病毒传播给脆弱人群(例如,卫生保健、前线和基本工作人员)并控制病毒在社区总人口中传播。在使用疫苗保护人们免受疾病侵害和使用疫苗以预防传播为目标之间的平衡涉及一项应以可靠的流行病学信息为依据的战略决策。

在某些流行病中,彻底的疾病监控已通过使用对传播的流行病学理解来针对疫苗的部署(例如,为天花或埃博拉病例周围的接触者“环”和接触者接种疫苗)来有效获得。与其他公共卫生措施相结合,针对某些地区的人或感染率高的人群进行疫苗接种,而不是仅关注有严重疾病高风险的人,可以减缓传播速度并降低出现其他受关注的变异株的风险,尽管如果没有足够的疫苗供应,任何策略都无法奏效。目前正在研究有针对性的方法。例如,在某些地区,有人建议在改良的环形疫苗接种策略中部署一些疫苗。对此类针对性策略有效性的研究可能具有全球相关性,尤其是如果可以确定传播率始终居高不下的群体或地区。

 

协调全球响应

新的受关注突变株可能会出现在世界的任何一个角落并迅速传播,并且在世界各地确定的受关注突变株中已经注意到了趋同变化。为满足一个国家的需要而对疫苗靶向的序列进行修饰可能会在其他地方产生影响。因此,疫苗开发、疫苗改良和疫苗部署应被视为国际企业,世卫组织的国际协调有助于在全球范围内积累利益。

协调对于评估对新疫苗或改良疫苗的需求、评估它们以及促进对新变异所带来的风险以及遗传变异与抗原逃逸之间关系的科学理解至关重要。有必要进行公开和频繁的科学讨论,以确定需要注意哪些受关注的突变株。需要有标准来评估疫苗的适用性和新出现的变异对疫苗的可能影响,以及对关于改良疫苗和新疫苗的开发和评估以及部署时间建议的支持。该过程可以建立在WHO定期使用的全球体系之上,以协调流感疫苗中抗原的选择(2)。

关于哪些抗原应包含在针对SARS-CoV-2的疫苗中的决策将需要涉及流行病学数据、进化生物学数据以及与免疫反应和疫苗持续效力相关的临床、动物和体外数据。面对不断变化的病毒序列和疫苗诱导的免疫力可能减弱,有效应对这些挑战需要通过持续共享数据(包括与临床和流行病学信息相关的病毒序列和相应抗原)和样本(包括新的病毒变异分离株和从接种者身上获得的血清样本)来加强监测。它还需要使用标准化的参考试剂和模型来评估病毒和改良疫苗。通过协作、公开的结果讨论,这种数据共享将有助于促进关于新变异株的一致和深思熟虑的公共交流,并有助于保持对疫苗以及用于开发、测试和部署它们的过程的适当信心。

尽管Covid-19持续带来公共卫生挑战,包括新变异株的出现,但在了解这种疾病以及如何预防方面取得了巨大进展。尽管现有疫苗有助于在某些地方控制大流行,但也有必要为不令人满意的结果做好计划。随着这一计划的继续,世卫组织对研究工作的国际协调以及数据和标本的共享应成为优先事项。随着可持续应对措施的建立,保持疫苗对新出现的变异株的效力并在所有国家公平分配有效疫苗将是最重要的。

 

2. 一种评价针对受关注的变异株的疫苗的体系

在指定关注的变体后,将使用体外数据、动物模型、随机证据、观察性研究和监测评估现有疫苗的效力。

 

 


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