摘要

人类在患狂犬病后的能存活下来是极其罕见的。我们报告一例来自印度北部的一名58岁妇女，在面部被犬三级咬伤后的第20天，连续5天出现发烧，有一天感觉出现改变，并伴随狂躁、恐水和和尿床。她暴露后注射了3剂狂犬病疫苗，但没有注射狂犬病人免疫球蛋白。实验室调查显示血清和脑脊液中病毒中和抗体的滴度都在上升。我们根据修改后的密尔沃基疗法对患者进行了治疗。该患者存活下来，在亲属不顾医生的建议将她带走之前，在住院15天期间有康复趋势。众所周知，狂犬病的死亡率约为100%，但通过积极的治疗方法(如密尔沃基疗法)，患者可能会存活下来。在被狂犬病动物咬伤后，进行暴露后预防接种和使用狂犬病免疫球蛋白(三级暴露)可以有效预防狂犬病的发生。我们的报告和其他已发表的报告应该给予临床医生更多的动力，并教育公众采取强化治疗方法和耐心，尽可能使狂犬病人存活下来。

关键词:犬咬伤，密尔沃基疗法，暴露后预防，狂犬病脑炎，狂犬病人免疫球蛋白

背景

狂犬病是一种疯动物咬伤后引起的人畜共患疾病，是最令人恐惧的传染病，病死率最高，约为100%。狂犬病毒是嗜神经的病毒，会逆向传播到间脑、海马和脑干，导致神经元功能障碍，如自主神经不稳定，导致死亡。氧化应激导致的神经元线粒体功能障碍导致了这类异常。狂犬病潜伏期从几天到几年不等，取决于各种因素，如伤口的位置、伤口的大小、伤口的严重程度、动物的免疫系统和病毒载量。临床狂犬病主要表现为两种形式，脑炎型(狂躁型，更常见)和麻痹(哑型，不常见)型狂犬病。然而，由于缺乏抗狂犬病药物，这两种类型的狂犬病都会死亡。

迄今为止，全世界只有29例狂犬病幸存者报告，2017年印度报告了最后一个病例(表1)。其中3名患者(10.35%)通过密尔沃基疗法存活，其他患者在重症监护支持下存活。生存的主要原因是最高水平的重症监护支持。这必须延伸到社区，因为人们认为狂犬病意味着死亡。因此很少有人试图通过治疗来挽救病人。

 表1:人类狂犬病存活病例的文献综述

个案报告

我们报告了一名患有这种致命疾病的患者，一名来自北方邦比约诺的58岁女性，既往无重大疾病、药物治疗史或旅行史，表现为持续5天的急性发作性高热，持续时间长，伴有头痛和非细菌性呕吐。她感觉改变后的一天起，表现为渐进性和波动性，伴有激动、不可理解的语言、恐水和尿床。亲属告知20天前病人在靠近鼻子的左侧面部区域被街上流浪犬咬伤，三级暴露，并在被咬伤第二天(18小时)开始接种纯化鸡胚细胞狂犬病疫苗，在症状出现前已近接种三剂狂犬病疫苗。然而，她没有使用狂犬病人免疫球蛋白。从那以后，她的左脸出现了局部感觉异常的症状。为保护村民不被犬咬，这条犬被村民杀死了，但未在实验室检查。

经检查，患者处于半昏迷状态。她流口水，血压= 110/70毫米汞柱(波动高达160/90毫米汞柱)，心跳= 120/分钟(波动高达157/分钟)，呼吸频率= 22/分钟，体温= 98.8华氏度。在详细的中枢神经系统检查中，她有正常大小的右瞳孔，对光有反应，左侧眼球(从出生时起)有肺结核。她没有脖子僵硬。张力在正常范围内，力量无法评估，深腱反射被夸大，足底屈肌。休息检查并不显著。

考虑到她的人口统计学和临床表现，几乎没有考虑到差异。这些是狂犬病脑炎、疱疹脑膜脑炎、结核性脑膜脑炎、丛林脑炎、另一种传染性脑病、代谢性脑病和中枢神经系统血管炎。然而，狂犬病被认为是最有可能。

患者的血液和生化参数在正常范围内。常见感染的筛查试验呈阴性。脑脊液(CSF)分析显示5个细胞具有所有的单形态，蛋白-126毫克/分升，糖-71毫克/分升(相应的血糖-153毫克/分升)，和阴性染色(革兰氏染色，抗酸染色，印度墨水制备)。

大脑的初始磁共振成像(磁共振成像)显示双侧脑干高信号，提示狂犬病脑炎[图1a和b]。双份血清和脑脊液样本被送到一个参考实验室检测狂犬病中和抗体滴度，用逆转录聚合酶链反应检测病毒核酸。样品的狂犬病逆转录聚合酶链反应结果为阴性，但血清和脑脊液中狂犬病病毒中和抗体的快速荧光聚焦抑制试验检测出中和抗体滴度分别为8192IU/ml和2048IU/ml，这表明与前一份样品(相隔5天)相比，抗体滴度显著上升，因此证实此人患了狂犬病。

图1

患者在隔离病房接受呼吸机支持、屏障护理和严格的标准预防措施，并采用改良的密尔沃基疗法治疗。

在住院日(HD)，0-7天:患者被插管并保持镇静，输注氯胺酮(0.5-1毫克/千克/小时)和咪达唑仑(2毫克/小时)，目标是达到深度镇静。呼吸机设置为可变容量模式，潮气量350毫升，H2O呼气末正压6厘米，呼吸频率14/分钟，流量60%。监控每小时都在进行；避免低碳酸血症。放置中心静脉导管、血管生成管和导尿管。用液体维持血容量。根据方案的其他疗法是甲基强的松龙(在咨询我们的神经科医生以治疗自身免疫性脱髓鞘性脑脊髓炎后选择地塞米松脉冲疗法)脉冲疗法，每天1克，持续5天，随后口服地塞米松8毫克，在接下来的7天逐渐减量；低剂量胰岛素输注(0.5单位/小时连续葡萄糖输注，红细胞监测的目标为140-180毫克/分升)；250毫克溴化二苯醚的金刚烷胺；维生素C上限为250毫克；0.1毫克甲苯二异氰酸酯的氟氢可的松；深静脉血栓预防；每天两次电解质监测。

在7-14天的住院治疗中，我们继续支持治疗，逐渐减少镇静，并在第12天停止。她在第10天睁开一只功能正常的眼睛，进行了眼神交流。然而，我们继续使用低剂量胰岛素、金刚烷胺、维生素C、氟氢可的松和锥形地塞米松。

在第12天，进行气管造口术，呼吸机的模式在48小时内从VC变为SIMV，然后变为PSV。在第15天，患者患有GCS E4VtM1，患者有改善的趋势，但是她的陪护人员不准备继续治疗，尽管进行了反复的咨询，并违背医学建议(LAMA)而离开了Ambu包，提前终止了治疗。

她接受了电话随访，然而，她在到家后12小时内(出院的第二天)就已经死亡。

讨论

我们报告了一位老年妇女，她在被疯犬三级咬伤20天后出现脑炎症状。她还没有完成暴露后预防(PEP)，没有使用狂犬病人免疫球蛋白。她接受了改良的密尔沃基疗法治疗，并在住院期间存活了15天，但由于LAMA导致治疗提前终止，她在家中死亡。

狂犬病是一种致命疾病，每年至少造成60，000人死亡。对于疑似或确诊的狂犬病患者，需要一种缓和或积极的方法。然而，大多数病例都被剥夺了治疗，即疾病有100%的死亡率，那么为什么要浪费资源。随着时间的推移，很少有医生尝试过干预来使他们存活下来。因此，到目前为止，很少有文献记载的狂犬病幸存者（表1）。在2004年之前，只有5例接受不完全PEP的患者存活下来。理想情况下，在动物咬伤后，用肥皂和水清洗所有伤口后，应立即开始进行PEP，以便在暴露部位减少病毒载量。PEP失败的最常见原因是(1)未使用狂犬病免疫球蛋白，(2)并非所有伤口都注射免疫球蛋白，(3)预防延迟超过6天，(4)注射免疫球蛋白前缝合伤口，(5)身体高度神经支配区域如面部和手部的伤口。在我们的案例中，PEP失败的原因是由于所有这些原因。

然而，在2004年之后，更多的病例被记录为存活。2004年，一名未接种狂犬病疫苗(暴露前或暴露后；主动或被动)并使用具有诱导昏迷和抗病毒治疗的实验性密尔沃基疗法进行治疗。这个治疗方法主要是靠抑制大脑活动，使损害最小化，同时使患者的免疫系统产生足够的免疫反应。经审查，它应用于36名狂犬病患者，其中5例(13.8%的成功率)存活(2例采用密尔沃基疗法第1版，3例采用第2版，其中省略了利巴韦林的使用)。尽管注意到该方案的低成功率和高成本是不接受作为有效治疗的强有力因素；该方案吸收了许多研究科学家的想法，并应用于积极治疗方案的各个方面。如果你看到2004年后所有幸存的病例(包括我们的病例在内的24例)，都使用了积极的重症监护选项。因此，强化方法可能是修改密尔沃基协议，是解决狂犬病生存的方法。

在30名记录在案的幸存者(包括我们的幸存者)中，有4例被蝙蝠咬伤(表1)。蝙蝠相关狂犬病病毒被认为毒性较小，预后良好。5名幸存者没有接受任何PEP，6名接受了疫苗和免疫球蛋白，所有其他患者只接受了疫苗。因此，当患者未免疫或甚至未部分免疫时，要考虑其他因素，如积极的治疗方法，以使患者存活。这必须被纳入经常与狂犬病患者打交道的初级保健医生的思维中。

如表2所示，狂犬病有好的和坏的预后因素。我们的病例有四个良好的预后因素(以前健康，早期临床狂犬病，阴性抗原和阳性抗体测试，以及重症监护设施)，相比之下有三个不良因素(年龄较大，以前没有狂犬病疫苗接种，以及犬咬伤)。我们的病例是脱离通气状态，并实现了睁眼，但她没有表现出任何肢体运动，这可能表明她处于植物人状态，类似于之前许多严重后遗症的存活病例。这可能是由于年老和犬狂犬病造成的。

总之，即使在犬被咬的情况下及时主动接种三剂疫苗，狂犬病也可能发生。狂犬病可以通过在被狂犬病动物咬伤后进行充分的暴露后预防来有效预防，并且在社区医生的渗血咬伤中不会遗漏免疫球蛋白给药。通过使用积极的治疗方法(改良的密尔沃基疗法)，病人可能从狂犬病中幸存。我们的报告和其他已发表的报告应该给予临床医生更多的动力，让他们采取强化治疗方法，并对公众进行更高的教育，让他们有耐心让狂犬病患者存活下来。

表2:狂犬病预后良好和不良相关因素的文献综述

来源：Survival in human rabies but left against medical advice  and death followed – Community education is the need  of the hour

Mohd Nadeem, Prasan Kumar Panda