一样又不一样，不一样的也不一样，人与人之间因微妙的DNA差异而变得不同…

变异

DNA是生命的设计书，几乎所有表型的基础都隐藏在DNA中。也许有人会提出表观遗传等观点，但我还是认为甲基化、组蛋白修饰等等都是依据local DNA的特性特点而决定的，或者具有一定的相关性。人与人之间存在的诸如身材、智力、健康等大量表型差异，在DNA层面就是SNP（single nucleotide polymorphisms）、CNV（copy number variation）、SV（structural variation）等等变异形式。CNV和SV一般体现在肿瘤细胞或不同组织类型的细胞中，我这里主要讲人群差异，以SNP为主。

一般地，我们把出现概率大于1%的单碱基差异归为SNP，并认为其是可遗传的、导致人群差异性的主要因素之一（这里暂不讨论不同人种之间基因组层面的大片段差异，如炎黄一号及华夏一号均发现的亚洲人特异的基因组大片段）。SNP在基因组中大量出现，平均每一千个碱基对中就有一个SNP位点，如何识别出真正引起差异、与表型相关的SNP位点是生物学家最关心的问题之一。然而如此庞大的SNP数量对于检测、分型、统计学检验等等都是挑战。

关联分析

对于SNP的研究，应运而生的就是全基因组关联分析GWAS（genome-wide association study），其重中之重是大量样本检测和统计学工作。早期的技术无法一次性检测出基因组上的所有SNP位点或基因型（即便今天有高通量测序，其相对高昂的成本也增加了实施大规模人群研究的难度），这就可能导致有一些重要的SNP位点未被检测出。

为从数学上应对这一问题，研究者考虑到基因组的特点：连锁不平衡。给出一对SNP位点s1和s2，其连锁不平衡系数为D=P12−P1P2，两者之间的相关性则可用r=DP1(1−P1)P2(1−P2)√来表示。至此，我们可以通过选取一些tagSNP，来“代表”与其高度连锁的其它SNP位点。在这里通常使用r2>0.8作为阈值。同时还应注意到，对于某些SNP位点，同时使用数个tagSNP来预测其基因型的效果远好于单独使用一个，为此，研究者亦使用单倍体型（haplotype）来代表这类SNP位点。

技术在发展

技术手段、方法总是在不断发展，研究者已不再担心SNP检测的缺失，GWAS研究也已经不再局限于选取tagSNP。然而面对早期研究中大量不同技术平台产生的不完整数据，如何整合也成为研究者关注的重点。估值法（imputation methods）就是具有代表性的一类方法（软件如IMPUTE、MACH等），能够帮助研究者整合分析多个数据集，更好地识别重要的SNP位点。

我相信，随着测序成本的逐渐下降以及计算性能的持续提升，GWAS将变成全民研究，因为人类最关心的始终是自己，我们总是会希望知道自己到底有什么与众不同之处。

原文链接https://wenlongshen.github.io/2017/03/05/SNP/

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