药物化学工作者都在干什么？
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2013-2-16 18:13
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标签：工作者, 干什么, 药物化学
虞教授博文所记“看来，今天的药物学家（当然还包括其他生物领域的研究，例如植物光合作用的机理研究等等）的观念和研究方向还只是处在有机化学发展过程中的初级阶段。当然，这是由学科的复杂性决定的，是一种学科发展的阶段性的特征，丝毫没有嘲笑的含义。”见博文 http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=space&uid=94786&do=blog&id=662161
药物化学工作的范围很广，涉及学科很多，但主要是集中在有机化学上。我在其博文留言“这句话是想表达所做的是有机化学早期做的那样还是说所做的是建立在有机化学（包括现代有机化学）的基础上？”其实方唯硕老师在其博文介绍了很多这方面内容，我这里小结下，不太全面但是想让大家对药物化学有个基本了解。
药物化学由于是有机化学和生物学的交叉学科，所以很多人也研究有机化学如新合成方法、新合成策略，也研究化学生物学范畴的内容，如研究作用机制和作用靶点所涉及的有机化学手段。
由于药物化学所研究的原材料来自三大方面，天然产物，小分子全合成和生物合成，所以具体手段也都不同。天然产物主要是分离纯化，以修饰居多，也有很多去全合成的，可用于鉴定结构特别是立体结构，然后尝试改变合成模块进而合成新类似物的；小分子全合成对于不是很复杂的大分子特别合适，成本低，然后可变性高，生物合成是新兴领域，利用生物学的成就改变生物合成的调控基因从而合成出纯有机化学合成不易合成的类似物。
近年来生物大分子的结构使得药物化学工作者可以基于生物大分子进行药物设计，这其中就有如施一公颜宁他们的工作成果作为药物化学的设计基础，这就发展出来了许多计算机药物辅助设计，有建立化合物库全新设计分子的，也有做类似物改造的。也建立了不少理论如诱导契合，即药物和生物分子在彼此作用时候会改变原先的构象，即时原先是能量最低构象。在此之前，人们若没有生物大分子结构被解析出来就多以基于配体设计，说白了就是其它有效化合物的类似物。这在上世纪六七十年代是黄金期，发展了很多理论如生物电子等排体，也利用了很多物理有机化学的成果，建立了定量构效分析，如疏水性亲水性P,pi啥的，如吸电子推电子西格玛啥的，立体性等等，与生物活性数据建立方程，指导修饰。
药物化学工作者有的还研究药物的传输手段，使得药物易于被吸收，选择性作用靶点等。另外，现在靶点越发越细，选择性作用亚型可以避免副作用，如近年比较热的选择性作用COX-2.这就需要药物的选择性高。
药物化学工作者往往最关注有效性，这是学科特点造成的，但药物的成功还不能离开安全性，药物的长期服用毒性和急性毒性，生殖毒性等等，也离开不了药物的制剂，好的药物要有好的ADME（吸收转运代谢排泄），早些改造分子使之具备类药性，将提高成药性，而不是简单的推给药物开发者，这一点已经使得药物化学工作者警醒。药物的合成成本、研发成本也是成功与否的因素之一。
药物化学工作者特别欢迎合作者，这是学科做决定的。一个药物经过通风橱到医院经历了无数风险，是一个不断被淘汰的过程。在这个领域其实早失败比晚失败好，最终上市后还会面临撤市的风险（如大样本后什么问题都会发生）。
最近，金拓老师还谈到了生物制药领域，请参看http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=space&uid=70942&do=blog&id=660769
如有不当请补充或者批评。希望有更多的人了解这个领域。
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