衰老研究一直是全球生物医学领域的热点话题。随着科技的飞速进步，多维度评估衰老的技术已成为行业发展的必然趋势。近期，两个研究团队——哈佛医学院和国内初创企业深度甲基（DeepoMe）—— 分别发表了多维度衰老评估技术方面的研究成果："Ageome"和"Capomics"技术。
这两种技术从不同角度切入，为多维度评估个体的衰老状态和能力提供了创新的技术手段。本文将对这两篇预印本论文进行比较分析，探讨它们的技术共同点，以及在应用方面的不同侧重点。
基本情况
哈佛医学院的文章《High-dimensional Ageome Representations of Biological Aging across Functional Modules》
发表时间：2024年9月17日
作者单位：哈佛医学院、斯坦福大学和梅奥诊所（Mayo Clinic，妙佑医疗国际）等。
第一作者：Kejun Ying 通讯作者：Vadim N. Gladyshev
深度甲基的文章《Next Generation Aging Clock: A Novel Approach to Decoding Human Aging Through Over 3000 Cellular Pathways》
发表时间：2024年6月18日
作者单位：DeepoMe（深度甲基）
第一作者：Jianghui Xiong 通讯作者：Jianghui Xiong
技术共同点
哈佛医学院与深度甲基DeepoMe的研究均聚焦于多维度衰老评估技术，旨在通过高精度的生物标志物来量化和预测个体的衰老状态。这两项研究不仅体现了衰老研究领域对更精确、全面评估技术的需求，还展示了该领域的国际同步进展。衰老过程涉及众多分子变化，导致功能衰退并增加疾病和死亡风险。尽管表观遗传衰老时钟在预测生物年龄方面表现出色，但它们通常只提供单一估计，缺乏机制性见解。因此，这两项研究都挑战了传统的单一生物年龄估计范式，强调了从多个细胞组分或途径定义衰老时钟的重要性。这种多维度方法为理解衰老过程提供了更全面的视角。
哈佛医学院的Ageome技术特点与结果
哈佛医学院的研究团队在论文中提出了Ageome框架。该框架通过测量数千条分子途径的表观遗传年龄，挑战了传统单一生物年龄估计的范式。Ageome技术的核心在于全面评估个体内部、人群之间以及跨物种之间的衰老动态。研究表明，Ageome不仅能提供更细致的衰老动态视图，还能帮助识别与年龄相关的疾病风险，尤其是在癌症领域。在心血管疾病、癌症和呼吸疾病等方面，Ageome展现了卓越的预测能力，其效果在多个疾病类别中显著优于现有模型。
论文摘要：衰老过程涉及众多分子变化，导致功能衰退以及疾病和死亡风险增加。尽管表观遗传衰老时钟在预测生物学年龄方面表现出色，但它们通常只为样本提供单一估计，缺乏机制性见解。在这项研究中，我们挑战了"单一生物学年龄估计足以描述衰老"的范式。我们提出了Ageome，这是一个可同时测量小鼠和人类中数千个分子通路表观遗传年龄的计算框架。Ageome基于以下前提：生物体的整体生物学年龄可通过其功能模块的集体年龄来近似，这些模块可能以不同速率衰老并具有不同的生物学年龄。与传统时钟不同，Ageome提供了跨细胞功能的生物学衰老的高维表征，能够全面评估个体内、人群中和跨物种的衰老动态。将Ageome应用于长寿干预模型揭示了特定通路年龄减缓的独特模式。值得注意的是，细胞重编程虽然使细胞年轻化，但也加速了某些功能模块的衰老。在人类队列研究中，Ageome在死亡风险预测能力方面表现出异质性。某些模块在预测与年龄相关疾病的发病方面，特别是癌症，比现有时钟表现更佳。总之，Ageome框架为评估衰老提供了一种全面且可解释的方法，为理解衰老机制和寻找干预靶点提供了新的见解。
深度甲基的Capomics技术特点与结果
深度甲基团队发明的Capomics技术提出了一种通用的内在能力定义和计算方法，旨在从细胞分子、器官系统到行为表型等多个层面测量和表征人体的内在能力。Capomics将经典的DNA甲基化衰老时钟从传统一维扩展到3000维度空间，实现了对衰老过程的高精度表征。该技术在预测动脉硬化、阿尔茨海默病、重度抑郁障碍、乳腺癌以及新冠肺炎严重程度等方面展现出卓越的预测能力。
论文摘要：传统的生物学年龄量化方法仅为整个人体提供单一的生物学年龄估计值。为此，我们提出了一种"下一代衰老时钟模型"。该模型旨在通过为特定细胞组分或通路定义衰老时钟，从而大幅扩展衰老评估的维度和尺度。该方法包括两个阶段：预训练和微调。预训练阶段整合全基因组DNA甲基化数据与基因本体和通路数据库，创建了3,028个通用通路衰老模型。微调阶段利用来自10种与年龄相关疾病的3,263个样本的DNA甲基化谱，生成了30,280个疾病特异性通路衰老模型。研究结果展示了该模型对各种疾病的出色预测能力。例如，血管内皮细胞迁移的衰老指数可预测动脉粥样硬化，比值比高达80。其他预测结果包括：DNA损伤刺激响应的衰老指数预测阿尔茨海默病，线粒体组织预测重度抑郁障碍，DNA修复预测乳腺癌，以及中性粒细胞脱颗粒预测COVID-19的严重程度（比值比为8.5）。此外，全局分析揭示了与衰老相关的疾病可分为核衰老（如阿尔茨海默病）和细胞质衰老（如帕金森病）两大类。值得注意的是，该模型仅需血液或唾液样本就能提供从细胞器到器官水平的全面衰老视图。这种创新方法有望成为研究衰老相关疾病和开发个性化衰老干预策略的有力工具。
作者对新技术的评价与讨论
哈佛医学院团队在论文讨论中指出，Ageome技术为衰老研究提供了创新的多维度评估方法。该框架通过功能模块视角，全面评估DNA甲基化水平的生物学衰老，在人类和小鼠样本中均表现稳健。Ageome揭示了衰老过程中的适应性和破坏性变化，识别出"标志性衰老者"，并在预测年龄相关疾病方面表现优越，尤其是对癌症的预测。研究发现，不同通路在衰老预测中的能力各异，某些通路具有跨物种保守性，而随着寿命增加，甲基化率普遍降低。Ageome还应用于长寿干预措施研究，如iPSC重编程，提供了细致洞察。总之，Ageome框架为评估功能模块生物学衰老提供了全面方法，展示了通路特异性生物学年龄预测的实用性，为未来个性化干预研究奠定了基础。这标志着衰老研究正朝着更精细和个性化的方向发展。
深度甲基DeepoMe团队在论文讨论中指出，衰老的"标志特征"概念代表了我们对衰老机制的当前理解，Capomics方法为十二大衰老标志特征的检测与量化提供了新途径。更重要的是，该方法使基于组学测量对人体整体内在能力进行检测、表征与量化成为可能。内在能力（intrinsic capacity, IC）是老年病学中的重要概念，由世界卫生组织（WHO）于2015年引入，指老年人在任何时候都能够使用的全部体力和脑力总和。目前，内在能力的评估主要基于表型组学方法，在测量的标准化方面存在挑战。研究团队提出的"能力组学"分析为这一领域提供了新选择。通过计算信号通路衰老指数和能力指数，他们能够利用数千个通路的能力指数来预测表型。这种数据驱动和多尺度的方法有潜力揭示疾病中表型变化的因果因素。能力组学分析的优势在于其便利性和易于标准化。与需要数小时且存在主观性的综合IC评估相比，能力组学分析只需一个血液或唾液样本，不仅为临床实践节省时间和资源，还有助于克服心理测评的主观性。
结论
哈佛医学院的Ageome技术和深度甲基的Capomics技术虽采用不同方法，却都为衰老研究领域带来了创新的多维度评估工具。这些技术不仅提供了更精细的衰老动态图景，还有助于制定个性化的衰老干预和预防策略，为实现健康老龄化提供了新的科学支持。随着这些技术的进一步发展和应用，我们有望在衰老相关疾病的风险评估和干预措施上取得更大突破。这种并行创新是衰老评估技术发展的必然趋势，标志着我们在理解衰老和促进健康老龄化方面迈出了关键一步。参考文献 1. High-dimensional Ageome Representations of Biological Aging across Functional Modules. doi: https://doi.org/10.1101/2024.09.17.613599 2. Next Generation Aging Clock: A Novel Approach to Decoding Human Aging Through Over 3000 Cellular Pathways. doi: https://doi.org/10.1101/2024.06.18.599632
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