一、人类健康与疾病的复杂性：抑郁症治疗，居然还需要不断“试药”
据数据显示，约5%的成年人患抑郁症。疾病的复杂性超出预期，医生通常需要与患者一起“试错”，先开对很多人都管用的药，例如莱士普。如果不见效，可能几周后再换别的药。这个试错过程需要一定时间，也可能导致患者误服加剧症状的药物。一项新研究的主要目标是为抑郁症患者选药的过程提供更快的方法。研究团队发现抑郁症患者中有27%的人属于“认知生物型”，而药物治疗对于这种类型抑郁症患者的效果不佳。团队希望这项工作能加快为抑郁症患者选药的过程。
抑郁症的复杂性很高，如果两次或两次以上的治疗未能达到治疗目标，则可能被认为是“难治性抑郁症”。但即使前几次治疗无效，也不意味着无法治愈。需要一种不同的治疗方法。与医生一起监测症状和治疗反应，找到适合自己的治疗方案。
二、衰老也有分型
科学家们对100多个健康人进行了两年的研究，从蛋白质组学、代谢组学、肠道和鼻腔微生物等七个方面解析了不同人衰老过程中的不同变化。他们划分出了四种不同的衰老类型：免疫型、代谢型、肝型和肾型，每种类型的衰老都对应着相关疾病的风险上升。例如，代谢型衰老的人对应着糖尿病等代谢相关的疾病风险增加。此外，有些人可能横跨多种衰老类型，而有些人则“冻龄”。我们今后或许可以通过生活方式和药物的调节，精准地延缓衰老进程。
文献：Personal aging markers and ageotypes revealed by deep longitudinal profiling. Nature Medicine, 2020
进一步的衰老分类可以从12个衰老的特征维度来进行，它们包括：基因组不稳定性、端粒损耗、表观遗传学改变、蛋白质稳态丧失、大自噬失能、营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通讯改变、慢性炎症、微生态失调。
如果我们能精细了解每个人体内衰老加速的“短板”，便可能精准干预。例如，用NMN靶向线粒体障碍，用“打干细胞”靶向“干细胞耗竭”，用益生菌靶向微生态失调。当然，这个只是为了方便理解这个针对性的逻辑。实际上，人体内衰老和健康失衡是跨越多个层次存在相关调控。例如，上述衰老特征维度就包括8个生物组织的层次：（1）生物体级别（Meta-organism），对应于生态失调；（2）系统电路（Systemic circuitries），对应于细胞间通讯改变；（3）器官系统（Organ systems），对应于营养感应失调；（4）器官（Organs）级别，对应于慢性炎症；（5）超细胞单元（Supracellular units），对应于干细胞耗竭；（6）细胞（Cells）级别，对应于细胞衰老；（7）细胞器（Organelles），对应于大自噬失能和线粒体功能障碍；（8）分子（Molecules）级别，包括端粒损耗、基因组不稳定性、表观遗传学改变和蛋白质稳态丧失。
文献：Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell. 2022
三、DNA甲基化：直接可以在人体整体水平做人药匹配的生物信息
大家可能注意到，大部分关于营养干预的科学进展都是在动物上做的科学实验，许多科普文章的最后一段往往是这样的：这项研究还没有经过严谨的人体临床试验，请勿自行服用。然而，一个完整的动物实验到人体试验，往往需要等待5年以上。
另一方面，有一些人用经验，例如天然产物，中药复方，其在一些人群中呈现出积极的效果。那么如何表达、量化这种功效，如果表达其有效的机理呢？
一项叫DNA甲基化时钟的技术，使得科学家看到了新的希望。DNA甲基化是一种“基因开关”，也是细胞内基因调控后留下的“印记”。早在2011年，科学家发现，基因组DNA上数十个位置的甲基化和年龄相关，可用于法医学领域鉴定人的年龄，也可以用于疾病的预测。这种通过甲基化检测和算法预测衰老的系统，就叫DNA甲基化时钟，可以用于生物学年龄的精准量化。
【逆龄实验1】一项小型临床试验研究，首次将逆转人体生物学年龄变为可能。在为期一年的试验里，9名健康志愿者服用了包括生长激素和两种糖尿病药物在内的药物“鸡尾酒”。研究人员通过分析个体基因组上的标记，发现参与者平均减少了2.5岁的生物学年龄。该试验包括两种广泛使用的抗糖尿病药物——脱氢表雄酮(DHEA)和二甲双胍，用于药物鸡尾酒疗法。通过DNA甲基化的分析，科学家发现了这些药物作用的特点和机制，与胸腺及免疫的年轻化有关。
文献：Reversal of epigenetic aging and immunosenescent trends in humans.Aging Cell, 2019
【逆龄实验2】共有43名50-72岁的健康男性参与了随机对照临床试验，分为干预组和对照组。干预组将接受为期8周的治疗方案，包括饮食、睡眠、运动、放松指导，以及补充益生菌和植物营养素。8周后，研究人员对参与者的唾液样本进行了全基因组DNA甲基化分析。分析发现，干预组的生物年龄显著降低，相比对照组年轻了大约3.23岁。
文献：Potential reversal of epigenetic age using a diet and lifestyle intervention: a pilot randomized clinical trial. Aging. 2021
【甲基化年龄是动态变化的】一项发表于《Cell Metabolism》杂志的研究表明，压力会加速人类和小鼠的生理年龄，但从康复后可以逆转这种加速现象。生物学年龄对短期应激事件的变化非常快速且可逆的。这意味着可以用“表观遗传时钟”量化的生物学年龄，作为抗衰干预是否有效的评价依据。在人类或小鼠的大手术、孕期和严重的COVID-19期间，也观察到了生理年龄的瞬时变化。
文献：Biological age is increased by stress and restored upon recovery. Cell Metabolism. 2023
【DNA甲基化反映中药复方功效、机理】某种中药复方可以通过逆转DNA甲基化来抗衰老，逆转自然衰老小鼠的增龄性甲基化变化，显著降低其DNA甲基化年龄并延长其健康寿命。衰老小鼠服用该药11周，有效逆转了DNA甲基化年龄21周，相当于人类年轻了15岁。该药可以通过改善细胞间通讯、调节表观遗传、减轻端粒耗损、维持线粒体稳态等多种途径延缓衰老并防治衰老相关疾病。
文献：Bazi Bushen mitigates epigenetic aging and extends healthspan in naturally aging mice. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2023
【DNA甲基化反映天然产物功效、机理】白藜芦醇是一种抗衰老、抗氧化和抗炎的天然多酚化合物。越来越多的证据表明，白藜芦醇对于改善衰老的卵巢功能具有潜在的治疗作用。然而，生殖寿命延长的机制仍然难以捉摸。一项新研究发现，白藜芦醇可以改善卵巢衰老的转录组，其中一些转录组与甲基化组的特定变化有关。除了已知的卵母细胞和颗粒细胞的老化转录组，白藜芦醇还降低了肌动蛋白细胞骨架与衰老相关的超甲基化。
文献：Reprogramming of ovarian aging epigenome by resveratrol. PNAS Nexus. 2022
【DNA甲基化反映衰老的本质原因】2023年1月12日，David Sinclair团队在Cell期刊发表论文，证明DNA甲基化所代表的表观遗传变化是导致哺乳动物衰老的主要原因，而恢复表观基因组的完整性可以逆转衰老的迹象。这意味着，癌症、糖尿病、阿尔茨海默病这些年龄相关疾病可能有相同的潜在病因，可以通过统一的思路和技术治疗逆转，从而治疗或治愈与年龄有关的疾病。
文献：Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging. Cell. 2023
如果把人体类比成计算机，DNA甲基化就像是人体的操作系统。
四、唾液甲基化健康监测技术：人药匹配技术落地的“最后一公里”
唾液甲基化检测正在成为无创生物标志物研究的前沿。唾液甲基化研究主要集中于环境暴露（如空气污染和吸烟）引起的变化、社会心理环境、癌症、精神病学、神经退行性疾病等。例如，在注意力缺陷/多动障碍中，患有该障碍的儿童显示出VIPR2基因甲基化特征改变。在法医学中，唾液甲基化也是生物样本年龄估计的一个备受关注的生物标志物。使用7个甲基化位点信息建立的年龄预测模型，平均绝对偏差（MAD）只有3.13岁。
文献：Promising applications of human-derived saliva biomarker testing in clinical diagnostics. IJOS. 2023
熊江辉团队在唾液DNA甲基化数据库建立、健康预警模型库、甲基化信号处理算法、免疫系统老化与肠癌早筛、糖尿病预警、PD1癌症免疫治疗疗效预测、长期密闭隔离环境、抑郁症与乳腺癌风险筛查等方面开发和发表了系列算法、生物标志物、试剂盒和智能监测系统。他们还进行了11项发明专利布局。
基于这些研究成果，DeepoMe深度甲基开发了低成本适合大规模应用的Capome甲基化检测系统。该系统可用于唾液，进行衰老与免疫特征的深度解析，当然也包括整体生物学年龄预测。
五、人药匹配技术中的关键算法
CMAP项目是最早的人药匹配技术的理论雏形。CMAP（connectivity map）是一个基因特征数据库，由美国麻省理工学院建立，利用小分子药物处理人类细胞后基因表达的差异而建立的一个基于小分子药物、基因表现与疾病相互关联的生物应用数据库。CMAP的出现，将基因表达特征图谱作为一种通用的“语言”，把生物、化学、临床疾病紧密连接在一起，不受实验环境等因素的影响，构建了疾病—基因—药物三者的关联性。
文献：The Connectivity Map: using gene-expression signatures to connect small molecules, genes, and disease. Science. 2006
多尺度基因网络可用于建立人-疾病-药物之间的联系。斯坦福大学的科学家将疾病扰动蛋白、药物靶标和生物功能整合到一个多尺度相互作用网络中，对药物作用在该网络中的扩散和协调进行建模。
文献：Identification of disease treatment mechanisms through the multiscale interactome.Nature Communications.2021
最近，熊江辉团队开发出了一项新技术——SEMO算法。该技术将生物标志物与药物靶标的概念合二为一，在疾病、衰老的大规模DNA甲基化数据库中扫描各种化合物、营养素、中药、中药复方的特征模式，建立预训练模型库。在应用中，基于单个个体的测量数据，可以对营养素、药物、食药同源、中药复方进行模式匹配与排序，从而生成优化的干预方案。目前该算法已被整合进入DeepoMe的DamoPa预训练模型。
文献：Utilizing Pre-trained Network Medicine Models for Generating Biomarkers, Targets, Re-purposing Drugs, and Personalized Therapeutic Regimes: COVID-19 Applications. BioRxiv. 2023
六、AI健康导航图计划：一个公益性产学研合作平台
随着低成本唾液DNA甲基化检测系统的研发和推广，我们已经集齐了AI人药匹配所需的工具箱。这里“药”泛指所有健康干预方法，包括药物、营养素、中药、药食同源产品、细胞服务、运动处方、饮食行为干预和物理疗法等。
在移动互联网时代，借助先进的人-信息匹配技术，字节跳动公司成为了一个超级APP工厂，旗下拥有今日头条、抖音等应用。可以预见，先进的人-药匹配技术，可以极大地提高疾病和衰老干预的整体效率，获得极大的社会效应和商业价值。
作为发起人之一，DeepoMe深度甲基团队正在参与筹备发起一个公益性的产学研合作创新平台：“AI健康干预导航图计划”。以DNA甲基化作为主要底盘数据，一方面与临床医生合作建立疾病的甲基化特征数据（需求侧甲基化特征模式），另一方面，为创新的干预产品/服务建立应用前后的人体甲基化特征数据（供给侧甲基化特征模式）。通过需求-供给侧的模式匹配，实现精准的人药匹配。
该平台是一个公益性合作网络，疾病的分型特征与检测试剂盒、干预产品的特征数据知识产权归各家单位所有。DeepoMe深度甲基将提供检测、数据集成、数据挖掘服务，并建立一个AI健康干预导航图，类似于大健康领域的“米其林餐厅指南”。为合作网络中的场景机构（养老院、健康管理、特种医学如航天医学高原医学）和产品供应商（药物、食药同源、功能食品、细胞服务等）提供数据服务、科技赋能和流量赋能。目前，该平台已经获得了多家国家级实验室、国家级临床研究基地、样本库、央企集团和投资基金的合作意向。
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