沉默的声音

李福洋

基因作为所有生命形式共同的语言密码，它储存了生命活动所需要的原始信息，丰富多彩生命形式的呈现需要基因的确切表达。

基因信息的完整性和准确性不时地面临各种威胁，如多种化学毒物，射线，甚至基因组复制中难以避免的出错，都可能会引起基因发生突变，很多突变会带来有害的结果，当然更多的是不明显的影响，被认为是中性突变。

基因突变主要有4种形式（不包括染色体结构的改变，如转位）：

一种叫“错义突变”，是只改一个“字”，变化只局限于突变位点的编码信息；

第二种是因为插入或丢失一个碱基引起基因全文读法改变，从而意思变得面目全非，这叫移码突变，因为基因就像一篇没有标点、没有停顿的文章，需要一口气读下来，每三个“字母组合”表示一个字，任何一个插入或缺失都可以导致全体组合改变。

第三种是“无义突变”终止突变，基因虽没有标点符号，但是在基因的最后还是有一个终止句号，否则没完没了读下去，那叫通读，也乱了套了。终止突变就是编码信息变成终止码了；这种突变的危害和终止的位点有关系，就像一篇重要的报告，如果刚说几句开场白就停止了，那后果就比较严重。

最后一种是“同义突变”，就是说这种突变并没有改变原文的意思，只是换了个“同义词”，因此被认为是“沉默的突变”，即没有表达任何异议。

长久以来，人们一直认为同义突变对基因的功能不会造成任何影响，因此被认为是无害的，从来也不会把这种突变和任何疾病联系起来，在做基因组序列分析时，也通常会把这种较为普遍的突变形式忽略掉。

一般而言，同义词并不影响意思的表达，但是我们可以联想一下，在某些具体的语境下，选用不合适的同义词或许会削弱原意的表达，虽然不至于造成严重后果，但有时可能会带来一些尴尬或误解，例子大家可以自己去举。近年来的一些研究发现，同义突变虽然不改变基因的编码信息，但是会影响基因转录后的剪切、加工；另外，miRNA（微小RNA）及其基因表达调节作用的发现，也让人们从一个新的角度重新审视这种同义突变。由于mirNA对基因的表达调节是依赖对基因转录产物mRNA序列识别，人们推测：这些同义突变可能会影响miRNA对调节对象mRNA的识别和结合，从而改变基因的表达调节。

这样看来，中性突变可能并不中性，沉默也会发出“震耳欲聋“的“声音”。最近发表在Nature Genetics上的一项最新的研究和发现给我们提供了一个生动的例证。

故事还要从一种叫克罗恩氏病（Crohn’s disease）说起。这是个病因尚未明了的胃肠道慢性炎性肉芽肿性疾病，病理和症状都极其复杂，其中一种分枝杆菌的细胞内感染被认为是一个重要病因。肠道粘膜上皮细胞可以通过吞噬作用清除肠道内细菌感染，其中一个基因免疫相关鸟苷三磷酸酶基因(IRGM)，（《PloS遗传学》：科学家首次发现无功能性基因“复活”http://www.sciencenet.cn/htmlnews/2009/3/217100.html）扮演着十分重要的角色。分子遗传流行病学调查发现，IRGM基因有一个同义突变（确切地说应该是单核苷酸多态性SNP），即CTG 变成 TTG，同样都编码亮氨酸，但是仅仅这一个碱基的细微突变，还不改变原意，却和克罗恩氏发病密切相关，尤其是在欧洲人群中。当然，统计学上的密切相关还只是表面的联系，至于是否有必然的内在联系，只有实验生物学才能告诉我们。

法国科学家Brest等研究发现，在肠道存在感染时，粘膜上皮细胞内一个miR196（微小RNA，miRNA）家族成员的表达升高，他们从中鉴定出一些特异识别这个存在变异的区域的miR196A和B，当然也只能识别原版未突变的形式，因此对于突变形式的IRGM。为了证明这个突变确实让其逃脱了miR196的调控，他们将miR196A人工构建和改造，把miR196上识别原始序列C的部分改成了识别T，然后把这个改造过的miRNA导入细胞，结果他们发现，这个T突变形式的IRGM又恢复到和正常版本一样的表达调控。

IRGM表达升高导致肠道粘膜细胞对细菌的吞噬增加，按说应该是有利的呀？可是，俗话说，“心急吃不了热豆腐”， “吞”得太快，后续处理跟不上，导致细菌在细胞内堆积，甚至存活下来，尤其某些特殊细菌，如分枝杆菌类的胞内菌，后患就来了，这就是“欲速则不达”的道理。

这项研究为基因多态性（SNP）与疾病相关性机理的研究开辟了一个新的疆场，让SNP不再局限于诊断意义，而是为进一步鉴定治疗性靶标提供新的线索。

沉默，有时不仅仅是简单的不说话，而是一种特殊形式的语言表达，甚至是一种有着强烈穿透力的表达。

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