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帕金森病的病理过程及早期治疗(资料汇整)

已有 3660 次阅读 2016-7-11 21:30 |个人分类:科学信息|系统分类:科研笔记

人类社会发展至今,很多的疾病会威胁老年人的健康。每年因中风、心肌梗塞等心脑血栓病死亡的占到65岁老年人的70%。在我国心脑血管疾病的发病率和死亡率都位居世界前列。笔者目前从事帕金森病药物Marketing工作,接下来就对帕金森病做一个简单的介绍。帕金森病(Parkinson’sdiseasePD)是一种常见的神经系统变性疾病,老年人多见,平均发病年龄为60岁左右,40岁以下起病的青年帕金森病较少见。帕金森病是世界范围内第二常见的神经退行性疾病,已逐步成为威胁老年健康的主要疾病之一。

据流行病学预估,我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7%,目前有帕金森病患者约200-250万,而得到良好救治的不足30%1817年英国医生JamesParkinson 首先对此病进行了详细的描述,其临床表现主要包括静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍,同时患者可伴有抑郁、便秘和睡眠障碍等非运动症状。

帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺(dopamine, DA)能神经元的变性死亡,由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。导致这一病理改变的确切病因目前仍不清楚,遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。对于帕金森病的病例过程,目前比较推崇的是Braak分级学说1

(图片来源于网络)


对于帕金森病的治疗,目前尚无彻底根治的方法。目前基本分为手术治疗和药物治疗两种。其中药物治疗是维系帕金森患者相对健康生活的主要治疗方法早期帕金森病最佳治疗方案的选择是高度个体化的。需要考虑多种因素,包括患者的年龄,症状,严重程度,职业,生活方式,认知功能,行为和精神状态,其他合并疾病。

目前主要的治疗药物包括:左旋多巴/卡比多巴,多巴胺能受体激动剂(即释和缓释的普拉克索和罗匹尼罗,罗替戈汀透皮系统)以及MAO-B 抑制剂(雷沙吉兰和司来吉兰)。NMDA 受体激动剂金刚烷胺用的较少,但也有少数研究显示其对于轻度患者核心症状的治疗获益。抗胆碱能药物可应用于较为年轻的患者中以控制震颤的症状,但由于其认知功能,意识状态,幻觉,口干,便秘等方面的风险限制了使用。

左旋多巴/ 卡比多巴2-4

左旋多巴/卡比多巴仍然是目前为止治疗所有阶段PD患者最有效的治疗药物。既往普遍认为长期使用高剂量左旋多巴会导致运动症状波动和异动症的发生。然而,ELLDOPA 研究显示左旋多巴治疗在2年内诊断为 PD 的新发患者40周之后,疗效和左旋多巴诱导的运动并发症均呈剂量依赖式的增加。采用600mg/天左旋多巴治疗的PD患者中,异动症的发生率为16.5%,远远高于150mg/天和300mg/天治疗患者中 2-3% 的发生率;类似的,采用600mg/天左旋多巴治疗的 PD患者中,运动症状波动的发生率为30%,远远高于低剂量治疗患者中13-18% 的发生率。这些研究结果导致了在早期帕金森病中使用左旋多巴的最主要的两条治疗策略。第一条为早期使用左旋多巴治疗,应特别在那些发病年龄较大,且对于其他药物所致的不良反应较敏感的患者中使用。类似的,左旋多巴应该作为工作人群或者因为其他原因需要最大程度改善症状的人群初始治疗的首选。但需要注意的是,剂量不能够超过600mg/天,其他药物像多巴胺受体激动剂以及 MAO-B抑制剂可以作为联合治疗药物以延缓运动并发症的发生。第二条治疗策略为使用MAO-B 抑制剂或者多巴胺受体激动剂,应特别在年轻患者中使用,或者作为左旋多巴的辅助治疗一起用于维持和控制症状

左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋2-4

左旋多巴/卡比多巴加用儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂恩他卡朋作为早期PD的治疗选择之一,旨在维持或改善左旋多巴的疗效,减少异动症的发生。在FIRST-STEP研究中,未接受多巴胺能药物治疗的PD患者随机分配接受左旋多巴/卡比多巴治疗或左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋治疗;两组患者在运动症状波动或异动症的发生率方面无显著差异,但 UPDRS-ADL以及运动评分支持左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋治疗组。STRIDE-PD 研究旨在探索未服用左旋多巴的PD患者出现异动症的时间,这些患者随机分配接受左旋多巴/卡比多巴或左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋治疗。研究结果显示左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋治疗组患者异动症发生率显著增加,且发生时间早于左旋多巴/卡比多巴治疗组患者。两组患者运动症状波动或运动功能之间无显著差异,但左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋治疗组患者多巴胺能相关不良事件发生率增加。值得注意的是,不管是哪一个治疗组的患者,在每天服用左旋多巴剂量>400mg的患者中,异动症的发生率均显著增加。这些研究结果表明左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋治疗并不是早期帕金森病治疗的一个很好的选择。需要指出的是,STRIDE-PD研究的阴性结果可能由于以下几方面原因所致,包括持续多巴胺能治疗理论并不正确的可能性。然而,一个更可能的解释是,左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋治疗组选择的左旋多巴治疗剂量过高,这是导致异动症发生率增加的原因。对STRIDE-PD研究的进一步分析数据表明发病年龄较轻,北美地区人群,低体重,女性以及UPDRS-ADL评分更高是出现异动症的最强预测因素。类似的,出现运动症状波动的最强预测因素包括更高的左旋多巴剂量,北美地区人群,女性以及UPDRS-ADL和运动评分更高。


多巴胺受体激动剂2-4

多巴胺受体激动剂用于早期PD治疗的疗效已得到了很好的验证。罗替戈汀是唯一一个用于早期PD的透皮贴剂,与安慰剂相比,可改善 UPDRS运动项评分 1-5 分。在服用多巴胺受体激动剂患者中日间嗜睡和冲动控制障碍的发生应引起注意。据报道,服用多巴胺受体激动剂的PD患者中日间嗜睡的发生率高达21%,突然入睡(可发生在驾驶中)的发生率约为1%冲动控制障碍,包括病理性赌博,强迫进食,强迫购物以及性行为异常等与多巴胺受体激动剂使用相关。纳入超过3000PD患者的DOMINION研究显示冲动控制障碍的发生率约为14%。任何一种类型的抗帕金森病治疗的药物均可能出现冲动控制障碍,但研究显示服用多巴胺受体激动剂治疗的PD患者发生率为17%,而服用其他药物治疗患者发生率为7%。停用药物治疗后,冲动控制障碍通常可以缓解。初始治疗是采用左旋多巴还是多巴胺受体激动剂治疗目前仍存在争议。普拉克索的CALM-PD研究以及罗匹尼罗056研究回顾性比较了左旋多巴或多巴胺受体激动剂治疗疗效。在两项研究中,左旋多巴治疗组均占有优势,然而与多巴胺受体激动剂治疗相比,运动症状波动和异动症的发生率也同样增加。这些研究结果表明初始采用多巴胺受体激动剂治疗可延缓运动并发症的发生。然而,在一项纳入早期每日服用左旋多巴剂量大于600mgPD患者的研究中,将这些患者随机分配接受缓释罗匹尼罗或者额外的左旋多巴治疗,发现两组患者运动功能改善类似,但接受左旋多巴治疗组患者异动症发生率更高。这些研究表明,每日左旋多巴的治疗总剂量与异动症的发生更密切相关,而不是初始治疗是左旋多巴还是多巴胺受体激动剂。这同时也表明采用低剂量的不同药物的联合使用可能是兼顾疗效和降低运动并发症的最佳治疗选择。

MAO-B抑制剂2-4

MAO-B抑制剂通常可作为PD的初始治疗选择,尤其是对于轻度症状的PD患者。尽管与安慰剂相比,其有显著的症状改善作用,但其作用普遍小于左旋多巴或多巴胺受体激动剂的作用。与安慰剂相比,司来吉兰治疗早期PD患者可改善UPDRS运动项评分1-4 分。一项长达5年的研究表明,与安慰剂治疗或加用左旋多巴作为初始治疗的患者相比,采用司来吉兰作为初始治疗的患者其UPDRS评分更佳,运动并发症更少,需要添加左旋多巴的比例更低。类似的,在TEMPOADAGIO研究中,与安慰剂相比,雷沙吉兰治疗早期PD患者可改善UPDRS运动项评分2-3分。采用延迟治疗研究设计时显示,与初始安慰剂治疗或6-9个月后才采用雷沙吉兰治疗的患者相比,初始即采用雷沙吉兰治疗的患者其UPDRS评分改善更佳,即使是在6.5年以后,改善也同样存在。雷沙吉兰不如其他类型的抗帕金森病治疗药物疗效显著的原因可能是由于研究本身纳入的患者症状就极轻。在对ADAGIO研究的亚组分析数据显示在对总体UPDRS评分大于25.5 分的PD患者进行分析时,与安慰剂相比,雷沙吉兰可改善 UPDRS运动评分6.4分,而纳入所有PD患者(平均UPDRS评分为20分)进行分析时,这一改善值仅为3分。司来吉兰和雷沙吉兰均被作为神经保护性药物而进行研究,然而,目前尚没有足够的证据表明这两种药物有明确的神经保护作用

早期 PD 治疗目标是有效控制症状的同时也能够延缓运动症状波动以及异动症的发生。采用目前已有的治疗药物越来越多倾向于小剂量左旋多巴维持联合其他药物治疗,主要是多巴胺受体激动剂以及MAO-B抑制剂,以尽量延缓运动并发症的发生。正在进行中的研究旨在明确新的症状性和神经保护性治疗,包括多巴胺能的化合物以及不直接作用于多巴胺能系统的药物。部分研究关注于更早期运动干预的潜在获益。未来的研究需要明确对PD有明确神经保护性作用的药物,开发新的治疗药物,明确运动疗法的全面获益,以及哪一种运动形式最有效及其可能带来的疾病修饰作用。




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