第三节  ABCA1的功能

ABCA1主要存在于进行脂质分泌的膜区域, 这些特别的区域很可能对胆固醇的聚集比较敏感. ABCA1的表达能够使质膜胆固醇和鞘磷脂从脂筏到非脂筏重新分配, ABCA1可通过一个ATP酶相关的功能, 改变质膜上整个脂质的包装。ABCA1仅仅使游离胆固醇流出, 胆固醇酯在通过ABCA1途径排除之前被中性水解酶水解。因此, ABCA1移除的不是聚集在细胞质中的含胆固醇酯的小滴, 而是游离形式的胆固醇。已提出两种模型解释ABCA1在脂质区域中的作用。第一个模型认为ABCA1在质膜产生脂质区域, 随后脂质被载脂蛋白移除。第二个模型认为ABCA1和包含小囊泡的载脂蛋白通过内吞作用摄取细胞内脂质沉积物, 在这里ABCA1将脂质注入囊泡内腔从而通过胞吐作用释放。有证据证明在同一个细胞内两种机制可同时存在。

ABCA1控制HDL形成的限速步骤, 即控制载脂蛋白A-Ⅰ(apoA-Ⅰ)装配磷脂与游离胆固醇。不同器官和组织的ABCA1对血浆中HDL的贡献不同。 研究证明, 肝细胞基底外侧膜ABCA1的表达维持血液循环中HDL水平, 表明肝脏是体内负责HDL生成的主要场所。Brunham等发现机体的ABCA1在保持血浆HDL池稳定中, 其中大约30%是由肠的ABCA1负责。并且来自肠ABCA1的HDL直接分泌进入血液循环中, 而淋巴中的HDL来自血浆。ABCA1途径对高密度脂蛋白载脂蛋白具有特异性, 包括载脂蛋白A-Ⅰ, A-Ⅱ, E, C-Ⅰ, C-Ⅱ, C-Ⅲ和A-Ⅳ。这些载脂蛋白包括11-22个两亲性ａ螺旋氨基酸重复。在这种类型螺旋中, 带电荷的氨基酸沿着一个长轴表面排列, 然而疏水部分沿着其它表面排列, 一个合成的类似于A类两亲性螺旋的18个氨基酸多肽及其二聚物能模拟ABCA1途径中apoA-Ⅰ移除胆固醇和磷脂。这些研究表明这种螺旋是移除ABCA1转运的脂质的主要结构基序。 这种18个氨基酸α螺旋的D型异构体正具有与L型异构体相同的活性, 表明这种肽与ABCA1相互作用没有立体选择性的要求。

对Tangier病病人和ABCA1缺乏动物模型研究表明, ABCA1基因表达的改变除了影响血浆HDL水平外, 也影响含有载脂蛋白B（apoB）脂蛋白的水平。当ABCA1缺乏时, 极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平降低。ABCA1表达的改变直接或间接影响含有apoB脂蛋白的新陈代谢。ABCA1基因表达的增强, 能导致胆固醇转运的改变, 也能导致调节apoB合成和分解代谢的酶和受体的变化。