唐朝克课题组读书报告分享-Sortilin通过自噬过程介导ApoB100的降解
Sortilin通过自噬过程介导ApoB100的降解
Autophagy Is Required for Sortilin-Mediated Degradation of Apolipoprotein B100
Jaume Amengual1, Liang Guo1, Alanna Strong3, Julio Madrigal-Matute4, Haizhen Wang1, Susmita Kaushik4, Jeffrey L. Brodsky5, Daniel J. Rader3, Ana Maria Cuervo4, Edward A. Fisher1
Division of Cardiology, NYU School of Medicine, New York, United States; Department of Medicine, NYU School of Medicine, New York, United States;
全基因组关联研究发现SORT1基因附近的单核苷酸多态性（SNPs）与下降的血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平、动脉粥样硬化性心血管疾病和心肌梗塞的保护密切相关。SORT1 SNP位点上的次级等位基因在SORT1启动子上可产生一个潜在的C /EBPα结合位点，因此我们在富含该转录因子的肝细胞中将sortilin表达增加12倍。我们在之前小鼠中的研究发现血浆LDL-C及其主要蛋白质组分——载脂蛋白B（apoB）的水平与SORT1高表达呈负相关，体外研究表明sortilin促进了LDL前体蛋白——低密度脂蛋白（VLDL）相关的apoB的分泌前溶酶体降解。目的：明确SORT1高表达导致载脂蛋白B降解，从而确定肝脏apoB和VLDL分泌水平降低的机制，进一步有助于理解低LDL-C水平的临床表型。方法和结果：脉冲追踪实验探究SORT1高表达导致apoB降解。如上所述，我们之前的研究暗示了溶酶体在这一降解过程中发挥了重要作用。通过体外和体内研究，我们证明sortilin介导的apoB至溶酶体的途径是非常规性质的并且与自噬过程密切相关。 sortilin高表达后促使更多的apoB从分泌途径中逃逸出来，两种蛋白质都进入了内体囊泡中，随后这些囊泡与自噬体融合形成自噬体囊泡。最终自噬体囊泡与溶酶体相融合。此外，我们还发现sortilin本身是一个自噬调节器，其活性降低了apoB合成水平。结论：这些结果强烈的表明，sortilin从分泌途径将apoB靶向转移入溶酶体的这一非常规性的降解过程依赖于自噬，并且提供了机体中SORT1高表达所导致的LDL-C低水平的机制。
ESCIT在巨噬细胞线粒体复合体I组装和线粒体自噬中的关键作用
An Essential Role for ECSIT in Mitochondrial Complex I Assembly and Mitophagy in Macrophages
Fla′ via R.G. Carneiro, Alice Lepelley,John J. Seeley, Matthew S. Hayden,Sankar Ghosh
Department of Microbiology and Immunology, Vagelos College of Physicians and Surgeons, Columbia University, New York, NY 10032, USA
ECSIT（进化保守的Toll信号通路中间信号分子）是一个线粒体复合体I相关蛋白，已有研究报道它能够调控Toll样受体（TLRs）激活后线粒体ROS（mROS）的产生。本篇文章作者通过构建Ecsit条件性敲除小鼠来研究ECSIT在体内的作用。结果发现ECSIT敲除后巨噬细胞代谢方式转为依赖于糖酵解、复合体I的生物活性受损、以及复合体I全酶以其多种组装组件的缺失。在敲除ECSIT巨噬细胞中，mROS水平增加阻止了TLR诱导mROS进一步的产生。作者发现在ECSIT缺失后细胞线粒体自噬缺陷导致损伤的线粒体堆积。而ECSIT与线粒体自噬调控因子PINK1相关并表现出Parkin依赖的泛素化。ECSIT缺失后，线粒体Parkin增加但线粒体自噬水平没有显著提高。总而言之，上述结果表明ECSIT在复合体I的功能、mROS的产生以及线粒体自噬依赖的线粒体数量控制等方面发挥重要作用。
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