寻正

在1993年，还差五天就是圣诞节，斯蒂文去世了。他的生活幸运或者不幸运地跟现代医学史交织在一起。他的全名叫斯蒂文*圣诞，因其名而诞生了圣诞病。圣诞病跟圣诞节没有关系，不过，当他的医生以圣诞命名该病时，可能想到的就是跟圣诞节的曲折联系。

在现代医学以前，可能只是那些患者或其亲友经常诊断他们的疾病。最早能跟这种疾病联系在一起的可能是犹太人法典巴比伦塔木德（Babylonian Talmud），犹太人常规要针对男婴做包皮切除，法典禁止父母在头生二子手术死亡后，针对第三个男孩再做包皮切除。这种疾病会导致术后流血不止。在1803年，JC Otto医生描述了这种疾病，称之为出血者（Bleeder），他将该病追索到在18世纪初移居美国的一位妇女。此病不常见，大多数医生远不如患者家族知道更多。硫酸苏打（当时用着泻药）据说是最有效的止血秘方。Otto医生注意到，本病只累及男性。

十年后，由于自己儿子跟一个患病家族联姻，J Hay医生详细报道这一家族的患病情况，其资料之详实，我们可以因之做一份清晰的家族史图。此图可以明确地表明本病是从祖父经母亲传到外孙身上，现代医学称之为性染色体（X）隔代遗传。Jay医生说，这个家族的曾祖母（即Appleton夫人）有判断新生儿是否患病的能力。

图一、Appleton将出血病传至后代（数据源：J Hay1983年《新英格兰医学杂志》）

Appleton家族在历史上留名是偶然的，而英国维多利亚女王则是将这一疾病推入公众视野的关键，因着她，本病又称为皇家病（Royal Disease）。维多利亚女王的皇家病家族史在网上很容易查到，这里我提供一份简洁版的。

图二、维多利亚女王后代出血病基因携带者与发病者（未发病或无携带者略去）

在1828年苏黎士大学的Frieddrich Hopff将该病命名为Haemorrahphila，意为出血病，后来被简称为Haemophilia，由于简化过程中去掉了“出血”字根，导致了出血病被误译为“血友病”。本文此后按现行习惯仍称之为血友病。

血友病严重地影响患者的寿命，在19世纪之前乃至于20世纪前半叶，患者度过婴儿期后平均寿命估计只有20-30岁，因为他们往往会因为小的损伤而发生不可控制的出血，在发现血型并能输血之前，那往往意味着迅速死亡。比如Hay医生描述一个一二岁的小男孩，仅仅因为碰伤了指头，就出血不止而亡。兰德斯邓勒在1900年发现ABO血型系统，奠定了现代输血技术的基础，也就让血友病患者有了延续生命的希望。上述王族患者沃德玛王子最终就是因为逃到巴伐利亚的图泽没有输血设备而亡。

在1934年，英国病理学家RG MacFarlane开始用山奎毒治疗血友病，山奎蛇是东南亚与印度一种剧毒蛇，其毒有强烈的凝血作用。山奎毒现在用于凝血系统疾病诊断，它能激活凝血因子十，从而促使血液凝固，是山奎蛇毒的基础之一。

在1937年，两位哈佛大学的学者，AJ Patek与FHL Taylor针对血友病研究取得了突破性进展，他们发现了从普通人血中提取的一种物质可以纠正血友病患者血的凝血状态，他们将之命名为血友病球蛋白。此前，医学界多怀疑血友病是血小板功能障碍引起的。他们的发现诊断血友病奠定了基础。

在未发现血友病是凝血因子障碍引起的之前，医生们要为他们不如老祖母诊断准确而汗颜。在知道正常人血浆中成份可以纠正血友病患者血液凝血功能障碍后，医生开始用凝结试验来诊断血友病。血友病患者的血如果加入正常人的血浆就会转为正常，同时，其血与已知为血友病患者的血浆混合则没有凝血功能改变。在1940年代这逐渐成为血友病的确诊手段。

很快，在1944年阿根廷的A Pavlosky医生就发现有的血友病患者的血加入正常人的血浆转为正常，而加入其它血友病患者的血浆也转为正常。1952年R Biggs等人也报道了这一现象，并认为存在两种不同的血友病。他们报道的第一个病例是斯蒂文*圣诞，按前述，将此病命名为圣诞病。与之相关的凝血因子称为圣诞因子。

在新型血友病现形之前，医学界对人体凝血功能的了解十分有限，才发现四个凝血因子。在1947年P Owren发现了第五因子并误判其活化状态为第六因子。在1949又发现了第七因子。血友病患者中缺乏的这两种因子分别被称为第八因子与第九因子。血友病最常见类型是A型，缺乏的是第八因子，而圣诞病（B型）只占血友病的10%左右，缺乏的是第九因子。由于两种血友病缺乏因子不同而可以互补。

图三、凝血因子启动强化过程（Coagulation Cascade，基于英文维基）

在发现血友病的分子生物学机制之前，医生对血友病是被动地输血治疗，以抵消大量失血的后果。很快，医学家就开始尝试直接用凝血因子纠正缺乏状态，从而达到预防出血的目的。R Langdell等人率先在1955年成功地用八因子治疗A型血友病，随后很快就有了从血浆中分离八因子的尝试，但大规模商业化则要等到1960年代末才能实现。

当斯蒂文被诊断为血友病时，才2岁，后来发现是新的圣诞病时，他年仅5岁，此时血友病已经不象以前对生命具有那么大的威胁，他后来活到46岁，显著超过大多数皇家病罹患者的寿命。到1970年代以后，经常性地使用血浆制品预防出血是血友病的常规治疗，斯蒂文在加拿大自1985年起可以享受到九因子的浓缩剂，此前得用血浆。在1970年代之后，大量及经常性地使用血液制品的风险就是染上爱滋病与肝炎，血友病患者可能在1980年代有80%的几率染上爱滋病。斯蒂文不幸未能逃过此劫，在1993年因爱滋病去世。

在斯蒂文去世前一年，第八因子的基因重组产品开始问世，而针对圣诞病的第九因子的基因重组产品，要等到1997年才问世。鉴于在1980年代血友病患者大规模地被感染爱滋病，在1998年，美国通过血友病减灾基金法案，该法案以一个血友病患者名字命名，称为Ricky Ray Hemophilia Relief Fund Act，向在1982-1987年期间因使用凝血因子浓缩剂而被传染上爱滋病的患者提供经济补偿。

图四、美国基因研究院公司的基因重组第九因子（BeneFIX）
（BeneFIX价格2009年Wyeth报价0.93美元每国际单位，
患者报告每单位实际医疗费用可达4美元，
一次用量250-2000国际单位）

使用凝血因子治疗代价昂贵，还伴有诸多不便。针对出血而进行临时治疗，每年一个血友病患者耗费大约15万美元，而要进行预防性治疗的话，则要加倍。前不久，AC Nathwani等人报导了针对圣诞病基因治疗的结果，使用腺病毒作为载体，科学家把合成九因子的基因移植入人体，某些病人可以达到产生正常人7%的九因子含量，患者的要么可以停止使用浓缩剂，要么起码可以减量。基因疗法估计费用为3万美元，因此，血友病患者可以期望将来生活质量更一步提高，医疗费用显著减少。

血友病的临床诊断标准是40%的正常因子水平以下。在5%以上为轻度出血倾向，一般只有在重伤时发生大量出血。而1-5%则为中度出血倾向，在受伤后发生出血，偶尔也可能自发性出血。而因子水平不到正常的1%时，则为重度，常有自发性出血，常累及关节，因此重度血友病需要特别的关节保养与运动，防止关节损伤与关节炎。

前述的Appleton家族可能患的是A型血友病，因为A型更常见。而皇家病一度很难决定究竟是A型还是圣诞病，直到2009年，EI Rogaev等人从阿列克谢等的尸骨中鉴定出了他与其姐在九因子的基因上存在着点突变（A-G），这一突变使蛋白合成提前终止，故而产生不了九因子，因此，我们知道皇家病就是圣诞病。在血友病中，除了A、B两型外，还有C型，C型是常染色体不完全隐性遗传，所以男女发生几率平等了，其影响的是十一因子。在凝血机制中，接触激活相对次要，所以C型往往病情不重，不需要治疗。C型只发生在犹太人中，故而中国人如果不嫁娶犹太人，基本可以忽略这一型血友病。

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