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基因组学研究揭示癌变细胞进化过程 兼评cell 近期四篇论文

已有 6829 次阅读 2012-6-14 05:19 |系统分类:观点评述| Cell, 癌症基因组, 个性化治疗, 体细胞变异

参考文献

Deciphering the life history of 21 breast cancers - Wellcome Trust Sanger Institute.mht

Untangling the development of breast cancer - Wellcome Trust Sanger Institute.mht

The cancer genome.pdf

Cancer sequencing unravels clonal evolution.pdf

Mutational Processes Molding the Genomes of 21 Breast Cancers.pdf

Exploring the genomes of cancer cells progress and promise.pdf

The LifeHistory of 21BreastCancers.pdf

 

 

基因组学研究揭示癌变细胞进化过程

         刘伯宁

     在世界范围内,临床上七分之一死

亡病例是由于罹患癌症。而在西方社会,这一比例更是高达三分之一。很早之前,人们就知道吸烟会导致肺癌,日照会诱发皮肤癌。但是,对于癌变发生的机制和细节,却知之甚少。

    今年五月,在以破译人类基因组测序三分之一序列著称的英国桑格研究所(Wellcome Trust Sanger Institute),斯特拉顿(Mike Stratton)教授领导的研究小组,通过对乳腺癌患者基因组进行研究,从体细胞变异的角度,阐释了癌变发生的详细过程,并找出了诱发癌变的关键基因。同期,以我国华大基因研究院为主的科院团队,也通过对单个癌细胞进行基因测序,揭示了肾癌、骨髓瘤的癌细胞进化过程,表明了癌症个体化医疗的重要性。

     以上研究成果密集的发表于著名《细胞》、《自然》、等杂志。

 

癌变发生的过程——突变体细胞进化的结果

 

    癌症源于体细胞突变。基因发生突变的体细胞,在与正常体细胞生存竞争的过程中,不断进化。最终变成永生不死的癌细胞。癌细胞无限制的增殖,进而导致肿瘤的发生。这听起来很像是达尔文关于物种起源的“进化论”。两者的区别在于,物种的进化要历经成千上万年,而从癌变的发生,则只需要数年。这就是皮特·诺维(Peter Nowell)早先提出的“癌细胞进化”理论,它可以圆满揭示癌症的发生、发展、转移等病理过程。

    在癌变发生的过程中,体细胞的每一次突变,都会在其基因组上留下印迹。就像是在一次次的加盖印戳。分析基因组上不同时期体细胞变异时留下的印迹,就可以得到癌细胞完整的进化史。

    斯特拉顿教授就是根据这个原理,通过研究21名乳腺癌患者的基因组,绘制出乳腺癌体细胞变异的进化树。据此阐释了癌变发生的详细过程:最初基因突变的体细胞首先会不断分化,形成一个庞大的突变体细胞家族。家族的成员经过体内微环境的“自然选择”,只有生存能力最强的亚克隆才能不断增殖。同时,通过这种方式,癌症基因在突变体细胞内不断累积,后者也逐渐完成了自身的进化。但某一突变体细胞的亚克隆占到其家族细胞总数的半数以上,患者就会临床上表现出癌症的具体症状。

     癌变发生的过程表明,多数乳腺癌患者在被确诊之前,体内的癌变就已经开始。因为在临床上,只有癌变发展到一定程度,或者说,只有突变体细胞完成自身的进化,癌变才有可能被目前的诊断手段所发现。而事实上,癌症的发生过程应以体细胞变异为起点,如此算来,患者早在十余年前就已经换上癌症。此项研究成果以“乳腺癌细胞生活史”为题发表在《细胞》杂志上。

    在此研究中,还发现了一种独特的体细胞突变机制——“kataegis”模式。即,在基因组一个小范围的区域内,短时间内会发生大量的基因突变。这与体细胞突变中通常“循序渐进”的方式大相径庭,这种突变的频率与密度,犹如“疾风骤雨”一般,因此,该模式以“kataegis”(希腊语“暴风雨”的意思)来命名。虽然,此突变机制在以前的研究中从未被发现。但是,在被研究在 21名乳腺癌患者体内,至少有13人体内发生了“kataegis”突变。这预示着此种突变方式可能在癌症患者体内广泛存在。进一步的研究发现,“katagis”突变模式的发生,可能与细胞中APOBEC蛋白家族有关。

 

不同作用的体细胞突变——是司机,还是乘客?

 

    体细胞突变会导致机体发生癌变,但是,在癌变过程中,不同的体细胞突变所发挥的作用却不尽相同。2009年,斯特拉顿教授在《自然》杂志上发表文章,提出了“司机突变—乘客突变”学说。他将癌变的细胞比作高速公路上飞驰的汽车。能够直接导致癌变的体细胞突变称之为“司机突变”(Driver Mutation);而与癌症发生相关,但不是起主导作用的突变,则被称为“乘客突变”(Passenger Mutation)。这就好比:车祸发生了,责任在于肇事的司机,而不是同车的乘客。

     近年来,癌症基因组的研究发现,癌变过程中与之相关的体细胞突变位点有成千上万处。但这其中起决定性作用的司机突变往往不足十处。在恶性胶质瘤、白血病、皮肤癌等患者体内,通常五个左右的司机突变就可直接导致癌症的发生。司机突变的个数,远远小于乘客突变的数目。如何从上万处体细胞突变中找到真正的罪魁祸首,并不容易。

    斯特拉顿教授领导的研究小组,通过对一百名乳腺癌患者的基因组进行研究,经过逻辑算法分析后,在总计两万一千余处体细胞突变中找到了诱发癌变的关键突变九处。这也使得迄今为止,发现的乳腺癌司机突变累积达四十个。该研究成果发表在五月份的《自然》杂志上。

    更为复杂的是,这四十种司机突变,在不同的患者体会出现不同组合。在这一百名乳腺癌患者中,仅有28名患者体内只有一种司机突变,多数患者体内存在多种不同的司机突变组合,个别患者体内的司机突变最高可达六处。

    斯特拉顿教授指出,“从目前的研究结果看,乳腺癌患者体内中至少存在七十余种司机突变组合。假设每名癌症患者体内存在四种司机突变,那么,临床上出现三名患者的遗传背景完全相同的概率几乎为零”。

    司机突变的随机组合,导致了乳腺癌治疗难度大为增加。 

 

癌症难以治愈的原因——多遗传性疾病

 

    无论是癌细胞的生活史会经历细胞分化,存在多种突变体细胞亚克隆。还是患者体内存在不同的司机基因组合。癌症基因组的最新研究进展都表明了,癌症本身是一种多遗传性疾病。

    但是,目前癌症的诊疗却往往会忽视这一点。临床上的治疗策略主要针对数目占优的突变体细胞或某一基因突变,如BRAFEGFRHER 2等。以治疗乳腺癌的单抗药物赫赛汀(Herceptin)为例,它的作用靶点是癌细胞过度表达的HER 2基因。倘若患者体内的癌细胞中,存在不含HER 2基因亚克隆,即便赫赛汀使用之初有效,随着此种癌细胞进化、增殖,同样会导致癌症恶化或复发。

   这也就解释了,为什么相同的治疗方案,面对不同的患者会有不同的疗效。治愈的癌症患者又存在病情复发的可能。

   癌细胞的进化理论表明,癌症是一种多遗传性疾病。这成了临床治愈癌症难以逾越的障碍。但是,基因组学的研究,使人们能够认识癌细胞进化过程的更多细节,藉此,可以为癌症的治疗提供更多的药物靶点。

 

基因组学推动癌症患者的“个性化”治疗

 

   二十五年前(1986年),诺贝尔奖获得者杜尔贝克(R. Dulbecco)在《科学》上发表文章指出,“如果我们想更多的了解癌症,就必须深入研究细胞的基因组”。这被视为癌症研究的转折点。同时,这一论述也直接促成了 “人类基因组计划”的启动。

    本世纪初,人类基因组草图绘制完成。癌症的研究开始进入基因组学阶段。除了英国桑格研究启动的“癌症基因组计划”(Cancer Genome Project),2005年,美国癌症研究所和美国人类基因组研究所共同启动“人类癌症基因图集”计划(The Cancer Genome Atlas),旨在绘制500例癌症患者的基因图谱;2008年,国际癌症基因组联合会成立(International Cancer Genome Consortium),包括中国在内的九个国家,共同针对临床上的五十余种癌症进行基因组学研究。在以上癌症基因组计划的推动下,近年来,诱发乳腺癌、皮肤癌、肺癌、脑瘤等癌症的关键基因不断被确认。

   今年3月,以我国华大基因研究院为主的科研团队,采用“单细胞外显子组测序技术”对血癌、肾癌进行基因组学研究。该方法只针对能表达为蛋白的DNA(占全基因组序列的1%)进行测序,因此更为经济、快速;同时,他们采用了拥有自主知识产权的单细胞测序技术,比传统的测序技术分辨率和准确性更高。在王俊教授的带领下,华大的青年科学家团队分别对一名骨髓瘤患者体内的58个癌细胞和一名肾癌患者的25个癌细胞进行基因测序,发现了肿瘤组织内部不同癌细胞有着非常大的差异,同时,他们推断了肿瘤的复杂演化过程,并据此进一步明确了诱发癌变的一些重要司机突变。在传统的癌症治疗实践中,通常将一些药物直接用于某类癌症病人中,然而这些发现预示着不同患者的癌症组织差别很大,因此在用药前需要对每个患者的癌症组织进行仔细分析,才能够“对症下药”,也就是预示了癌症的个体化治疗的必要性与紧迫性。

   1977年,当皮特诺维教授提出“癌细胞进化”理论时,同时指出:治愈患者的希望也许在于对不同的患者,进行不同的治疗。随着癌症基因组学研究成果应用于临床实践,这种“个性化”治疗的策略正在逐步成为现实。

(华大基因研究院侯勇对本文亦有贡献)

已经刊发



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