基因是编码蛋白质的DNA片段，是生理功能的遗传“蓝图”。理论上，机体的任何疾病都可以在基因的层面上找到原因，并得到治疗。正是基于这个理论，四十年前（1972年），《科学》杂志上刊文首次提出了“基因治疗”的概念。

     基因疗法，是通过将负责生理功能修复的外源基因，通过载体（逆转录病毒、腺病毒等）导入受体细胞以纠正基因缺陷，达到治疗或预防疾病的效果。基因疗法自上世纪九十年代首次治疗病“重度联合免疫缺陷症”（SCID）开始，至今已经进行了约1700余次的人体临床实验。这些早期临床试验表明，基因疗法在治疗白血病、血友病、地中海贫血、帕金森症、阿尔茨海默病等上效果显著，甚至能够令盲人重获光明。而更多的动物模型试验显示，基因治疗大有根治更多顽疾的可能。

备受质疑的安全性

    可以说，基因疗法承载了现代医学治愈顽疾的诸多希望。但是，由于该疗法涉及对遗传物质进行操作。所以，基因疗法自诞生之日起，其安全性也备受关注。

    迄今为止，在基因疗法进行的1700余次人体试验中，共有12例发生严重的不良反应，如免疫排斥或T细胞白血病等。这其中，“乔妮·莫尔之死”（《南方周末》2007年8月22日科学版）影响最为深远。2007 年7 月美国马里兰州一位36 岁的患有关节炎的妇女，在接受基因治疗时意外死亡，继而引发美国对所有基因疗法的重新审查。至此，公众对基因疗法的信心降至谷底。

   虽然，进一步的研究发现：妮·莫尔的死因与基因疗法并无直接关系。此后基因疗法也在临床上也不断取得成功，甚至，在2009年被《科学》、《时代周刊》同时评为“十大科学突破”。但是，相当一段时间内，公众对于基因疗法安全性还是心存疑虑。

    基因疗法需要借助病毒载体，将外源基因导入患者的受体细胞。在此过程中，源于病毒的载体会不会对患者造成伤害？导入的外源基因会不会引起机体的免疫反应？外源基因的整合至基因组后，会不会造成基因重排？这是否有进一步诱发机体发生癌变的可能？等等。由于基因疗法尚处于早期研究阶段，缺乏大样本的临床试验数据，以上问题很难用公众信服的数据直接回答。

   本月《科学·转化医学》杂志发表的论文，对逾十年的基因治疗受试者的血液样本进行分析，得出结论——“T细胞遗传修饰是一种安全的基因疗法”。这或许能部分消解近年来人们对于基因疗法过度的疑虑。

十年临床数据的证明

      宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的布希曼教授（Frederic D. Bushman）为了研究基因疗法的长期有效性和安全性，对接受基因治疗的HIV阳性患者进行长期随访。这些患者在1998-2005年间接受了一次或数次T细胞注射治疗。这种基因治疗是采用传统的逆转录病毒载体，将嵌合抗原受体的基因导入患者体内，该嵌合抗原受体能引导机体的免疫系统杀伤HIV感染的细胞。

    布希曼教授的研究结果表明：患者在接受基因治疗十年后，导入外源基因依然能够发挥治疗效果。数据分析得出，该基因疗法的半衰期可达16年，这表明该基因疗法在患者体内的有效作用时间长达十余年。

    更“另人振奋”的是：对43名患者，累计逾500个患者随访年的样本进行分析，无论是外源基因的插入位点分析，还是临床血液学检测，均未发现患者体内发生了癌变或显著的免疫反应。这意味着，“逾十年的临床数据证明，遗传修饰T细胞是一项安全的基因疗法”。

寻找基因整合的“安全港”

    由于目前基因疗法中，外源基因的整合位点存在一定的随机性。近年来，随着基因靶向技术的发展，科学界开始尝试通过优化外源基因的整合位点，来提高基因疗法安全性。

     事实上，此前基因疗法引起的多起不良反应，主要是由于外源基因的插入激活了整合位点附近的“原癌基因”，最终导致患者体内发生癌变。2002 年法国8 名“重度联合免疫缺陷症” 接受基因治疗，虽然病情得到缓解。但是，随后有4 名患者患上了T 细胞性白血病。进一步的研究发现，逆转录病毒载体整合至基因组的过程中，激活了整合位点附近的原癌基因（LMO2），这导致了受试者体内T细胞增生，并最终患上白血病。

     克隆增值试验证明，类似“LMO2”，基因疗法中载体能够直接激活的“原癌基因”至少还有“MECOM”、“PRDM1”等。而人类基因组中与癌症相关的基因总数约2700多个，占到人类基因组基因总数的10%。如何在进行基因治疗时，避开这些“陷阱”，显得至关重要。

    今年一月，上文通讯作者布希曼教授在《自然·癌症》杂志发表论文，提出了基因整合“安全港”的概念。如果将负责转移外源基因的病毒载体比作“轮船”，载体整合至基因组的位置便是轮船靠泊的“港口”，而基因组上那些远离“原癌基因”的位点就被称之为是“安全港”。利用基因靶向技术，将外源基因整合至基因组的“安全港”，基因疗法便可规避引发癌变的风险。

    布希曼教授进一步定位了人类基因组上三个可能安全港（AAVS1、CCR5，ROSA26）倘若这些外源基因整合的“安全港”，能得到进一步的验证。那么，有了“靶标”的基因疗法，将更加安全、有效！

《南方周末》刊发部分内容