“转移占癌症死亡的90%”的表述虽流行，但缺乏精确数据支撑。癌症死亡涉及多系统功能障碍，需深入理解机制以改善治疗。然而，目前对癌症患者死亡原因的系统分析不足，死亡证明常简单标注，难以揭示真实死因。 (The phrase ‘metastasis accounts for 90% of cancer deaths’ is one of the most widely used in cancer research, yet it is overly simplistic, imprecise and it is difficult to find any primary analysis supporting the statement.  ) 合并症也常未全面记录，即使看似单一死因也可能复杂。转移性癌症会导致多器官系统功能紊乱，影响不仅限于扩散器官，可能与炎症、组织修复和免疫抑制有关。因此，深入探究和全面记录癌症死亡原因对提升治疗效果和生活质量至关重要。

    Francis Crick研究所Erik Sahai、Garvan医学研究所和Kinghorn 癌症中心Thomas R. Cox共同通讯在Nature reviews cancer期刊发表了“Why do patients with cancer die?”文章，对癌症患者死亡的复杂因素进行了全面而深刻的探讨。作者超越了单纯转移占癌症死亡90%的简单概念，提出了新的观点。

   经过分析，转移性疾病的死亡与其疾病负担密切相关。但实际情况更复杂，多种因素影响转移瘤如何影响生理功能并导致死亡。首先，不同器官转移对健康影响不同，如脑转移影响中枢神经，腹膜转移导致肠梗阻。转移灶大小与器官功能障碍程度不直接相关。其次，器官功能障碍过程中的分子介质因转移和原发部位不同而差异，增加了疾病复杂性。再者，患者个体特征差异也显著影响转移性疾病病程和生理反应，如年龄、性别、健康状况、合并症、遗传因素和社会经济地位等，使每个患者疾病进展和治疗反应独特。综上所述，复杂因素直接影响转移性疾病病程和生理反应，同时可能通过限制治疗选择或患者耐受能力产生间接影响。

   为全面了解癌症患者死亡原因，需细致研究相关因素，剖析复杂因素网络。这有助于制定精准有效的治疗策略，延长患者生存时间并提高生活质量。死亡可能与急性事件相关，但潜在机制可改变，存在预防可能。部分死亡源于病情持续恶化，可实施有针对性的干预措施。早期姑息治疗在提升生存率方面的积极作用受关注。深化对晚期疾病患者病程发展的理解，将推动制定有效改进策略，减少生命末期不良健康状况和痛苦。患者及其家属应进行必要讨论，避免不适当治疗，提升生活质量。本综述回顾了与死亡直接原因相关的数据，强调了病情恶化过程中不同方面的相互关联，总结了未来晚期癌症研究的建议，有望为癌症生物学和医学领域带来新启示和突破。

导致死亡的急性事件 Acute events leading to mortality

  尽管有些癌症可以被认为是一种慢性疾病，许多患者患有这种疾病多年，但死亡的直接原因往往是急性事件。在这里，研究者简要总结了导致癌症患者死亡的常见急性事件（图1）。虽然无法准确确定，但随后讨论的急性原因可能占癌症死亡人数的一半。其他患者的直接死亡原因尚不清楚，重要器官系统通常更逐渐恶化。

图1、导致癌症患者死亡的近端原因

血管凝血和心力衰竭  Vascular coagulation and cardiac failure

    癌症患者面临较高的血栓栓塞风险，这一风险可能诱发呼吸衰竭、致命性中风、心力衰竭或心肌梗塞等严重后果。在某些情况下，弥散性血管内凝血会导致中小型血管出现血栓性阻塞，进而引发器官衰竭。此外，由于免疫或非免疫机制导致的血小板消耗可能引发出血性并发症，而凝血蛋白水平的降低同样可能危及生命。充血性心力衰竭也可能是导致患者死亡的近端原因，其根本原因复杂多样，包括与恶病质相关的心肌丧失、血管内液体状态变化以及血栓栓塞事件等。值得注意的是，骨转移与心血管问题之间存在特殊的关联，尽管其潜在机制尚待深入探究。同时，影响心血管系统的合并症也可能增加患者发生此类心血管事件的风险。此外，癌症转移过程中可能出现的空间闭塞或血管侵入，也可能导致血液供应中断或发生灾难性出血。

重要器官移位、功能障碍或阻塞 Displacement, functional impairment or obstruction of vital organs

    病变量有可能严重损害重要器官的正常功能，对于某些疾病来说尤为如此。以脑转移瘤、胶质母细胞瘤及其他原发性脑癌为例，这些疾病的广泛浸润、脑疝或水肿等现象可能导致中线移位或颅内压升高，进而不可逆地损害脑功能。此外，癫痫发作亦是患者可能出现的症状之一，若未得到及时控制，将有可能对患者的生命安全构成严重威胁。

   然而，需要注意的是，并非所有类型的脑转移都会产生相同的影响。例如，软脑膜转移对颅内压和脑结构的影响相对较小，但可能阻碍脑脊液流动或影响神经功能，从而导致脑积水、神经功能恶化和死亡等严重后果。       在肺部，大面积的转移可能严重损害气体交换的基本功能。尽管患有粟粒样疾病的患者，其肺部结节数量极多，但在疾病初期对功能的影响可能相对较小，直至达到某一难以预测的临界点后，病情才会迅速恶化。与脑转移瘤类似，疾病体积往往并不能完全解释器官衰竭的原因，即便是相对较小的体积也可能对生命安全构成威胁。

    肠梗阻亦是导致患者死亡的一个潜在原因，尤其在腹膜疾病患者中，如卵巢癌、结直肠癌和胃肠道癌等更为常见。此外，肝肾衰竭也是癌症患者常见的死因之一，其原因可能包括转移病灶阻塞胆管或输尿管、治疗引起的毒性损害正常器官功能以及低血压或脱水导致的组织灌注减少等。

   值得警惕的是，胆管或输尿管阻塞还可能引发脓毒症，这种并发症的发生往往难以预测且进展迅速，可能导致多器官衰竭并最终导致患者死亡。因此，对于癌症患者而言，及时诊断、有效治疗以及密切监测病情变化至关重要，以尽可能减少这些潜在风险对患者生命安全的影响。

感染 Infections

    在癌症患者中，细菌感染成为了最为普遍的感染类型，这一现象主要归因于癌症疾病本身以及特定的癌症治疗策略（详见后文）对免疫系统造成的损害。这种损害进一步导致了骨髓抑制和白细胞减少等病理生理变化。癌症患者因此面临着更高的风险发生机会性病毒、真菌和原生动物感染，这些感染在健康个体中通常被视为轻微病症，然而在癌症患者体内却可能引发严重的、甚至危及生命的并发症。肺炎及其他导致呼吸衰竭的肺部感染，经常作为导致癌症患者死亡的主要原因之一而被记录。最近，最引人瞩目的案例之一即是，相较于普通人群，患有癌症，特别是血液系统癌症的患者，在COVID-19疫情中表现出了更高的死亡率。

副肿瘤综合征 Paraneoplastic syndromes

   副肿瘤综合征，作为一种罕见的疾病类型，偶尔会对人体的关键器官造成无法挽回的损害，甚至导致患者死亡。这类疾病与肺癌、乳腺癌、卵巢癌及淋巴癌等多种肿瘤类型存在最为密切的关联，它们能在远离肿瘤原发部位的其他组织或器官中引发功能障碍。

    副肿瘤综合征的发病机制复杂多样，主要包括细胞因子、激素及抗体等物质的异常分泌与产生。例如，当肿瘤产生过量的甲状旁腺激素相关蛋白（PTHRP）时，便可能诱发高钙血症。此外，小细胞肺癌常伴随抗利尿激素分泌异常，进而引发低钠血症。神经内分泌胰腺肿瘤（如胰岛素瘤）则可分泌大量胰岛素，影响患者体内血糖水平。同时，肿瘤还可能刺激机体产生异常的自身抗体，从而诱发一系列疾病，如Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）、抗N-甲基-d-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎及重症肌无力等。

    尽管通过治疗能够在一定程度上控制副肿瘤综合征的症状，但在部分病例中，该综合征仍难以控制，甚至可能导致患者死亡。因此，对于这类疾病的诊断和治疗，必须保持高度警惕和严谨的态度，以确保患者的生命安全。

治疗诱导的毒性  Therapy-induced toxicity

    尽管目前所开发和管理的疗法主要聚焦于肿瘤的治疗，然而必须指出的是，几乎所有疗法均不可避免地会对正常组织功能产生一定程度的负面影响。在某些特定情境下，治疗可能带来的意外后果甚至可能严重威胁患者的生命安全。例如，针对免疫检查点的靶向疗法可能引发严重的自身免疫反应，进而产生包括心肌炎和脑炎在内的致命后果。此外，化疗药物可能导致急性中性粒细胞减少性败血症，进而引发患者死亡。同时，治疗过程中的血小板消耗也可能导致致命性出血事件的发生。此外，一些抗癌治疗，如使用5-氟尿嘧啶和卡培他滨等药物，还可能与心律失常、心肌病以及冠状动脉血管痉挛等致命性的并发症相关。对于部分疗法可能带来的长期有害影响，研究者将在后续部分进行更为详尽的讨论与分析。   

根本原因 Underlying causes

    对死亡近端原因的确定引发了关于引起致命病理学的潜在因素的进一步问题，以及最终转移性癌症如何触发或加速这些因素。在本节中，研究者将考虑癌症患者对三个主要生理器官系统的慢性破坏是如何受到干扰的，以及这些破坏如何导致死亡率。

免疫和造血系统 The immune and haematopoietic systems

在癌症患者的体内，免疫系统对感染挑战的应答能力逐渐减弱，这一现象通常被称为“免疫衰竭”（此处所指免疫衰竭与更具体的定义有所区别，特指肿瘤反应性T细胞功能受损）。因此，患有转移性疾病的个体对各类感染的敏感性显著上升，且往往遭受较健康个体更为严重的健康威胁。免疫系统对感染应答能力下降的原因复杂多样。癌细胞在机体内不同器官中的存在会诱发一系列口反应相类似的细胞和分子事件。肿瘤细胞及肿瘤微环境（TME）中的其他细胞会分泌多种细胞因子，如白细胞介素6（IL-6）、粒细胞集落刺激因子（GCSF）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），这些因子会干扰造血过程，导致白细胞亚群分布发生改变。短期内，这种变化可能对机体应对其他挑战的能力产生一定限度的影响，但长期而言，造血干细胞（HSC）的损伤会削弱其生成足够数量且类型正确的细胞以应对感染的能力，进而表现为髓样细胞与淋巴细胞比例失衡。此外，癌症患者体内还可能出现克隆造血增加、免疫细胞髓样偏斜、整体髓系介导的免疫抑制以及幼稚T细胞库减少等现象。许多患者还伴随有血小板生成减少和铁代谢异常，导致红细胞携氧能力下降。此外，还可能出现如免疫麻痹等其他问题，尤其在多发性骨髓瘤患者中，此类现象的观察频率相对较高。

在癌症存在的情境下，T细胞对感染的反应显著受损，具体表现为颗粒酶B的增殖与表达减少至。癌症细胞突变过程中产生的新抗原对T细胞进行持续刺激，可能导致其功能逐渐衰弱。此外，肿瘤免疫监视机制在筛选癌细胞时，不可避免地促使其产生免疫抑制因子，从而进一步加剧T细胞功能受损的问题。同时，导致免疫抑制或自身免疫的合并症可能与癌症对免疫系统造成的负面影响相互交织。癌症的其他不良后果也可间接增加感染风险。例如，癌症引发的血管阻塞导致胆汁、尿液和淋巴液等液体的流量减少，从而为细菌提供了理想的繁殖环境。支气管树的阻塞情况可能进一步引发肺炎的发生。

癌症的侵袭性表型还可导致瘘管形成，如在结直肠癌中出现的直肠阴道瘘，使细菌能够趁机侵入。此外，随着癌症病情的不断进展，患者往往出现长期卧床或行动受限的情况，导致呼吸通气减少、肺不张以及褥疮和水肿等感染机会的增加61%。

造血功能的紊乱同样不容忽视，可能导致凝血和止血功能缺陷。在癌症患者中，血小板数量异常升高，即血小板增多症，与较高的死亡率密切相关至62%。肿瘤引发的炎性细胞因子环境改变可能促进巨核细胞的生成，这可能与肝脏产生的血小板生成素（TPO）的增加有关，进而导致血小板数量升高。同时，肿瘤细胞产生的组织因子会进一步增加凝血风险，因为组织因子是启动凝血级联反应的关键因素至63%。这些机制共同增加了致命性血栓栓塞事件发生的可能性至63%。

医源性作用对癌症患者的免疫功能具有显著影响，导致其下降。具体而言，细胞毒性疗法能够干扰造血干细胞的正常增殖与分裂过程，进而可能导致免疫系统对病原体的有效反应能力受损，甚至引发患者死亡。在病情严重的情况下，会出现全血细胞减少症，表现为红细胞、白细胞和血小板三大主要血细胞谱系均显著减少，进而引发严重贫血、感染易感性加剧及出血风险提升等一系列严重健康问题。此外，在某些情况下，仅特定造血细胞亚群会受到影响。例如，血小板减少症，即血小板水平降低，将导致血液凝固能力下降，从而增加出血倾向。因此，在癌症发展及治疗过程中，患者的止血机制可能出现增强或减弱的情况，其结果往往难以预测，且凝血控制亦较为困难。

中性粒细胞减少症，即中性粒细胞数量减少，将削弱患者抵抗感染的能力，并可能最终导致癌症相关性死亡。在多数情况下，感染的发生被认为与常驻粘膜菌群有关。同时，癌症治疗如化疗和放疗，往往会导致粘膜屏障受损（如口腔粘膜炎），进而增加病原体感染的风险，这些病原体通常存在于粘膜表面。此外，为缓解症状或控制毒性而使用的皮质类固醇药物，亦可能抑制免疫反应，进而增加患者感染的风险。先前已有研究表明，克隆性造血在癌症患者中较为常见，且可能因化疗而进一步加剧。一般而言，癌症治疗还可能加速与衰老相关的过程，并导致器官功能下降。   

对于晚期疾病患者，使用阿片类止痛药也可能抑制多个身体系统的功能。最后，感染风险还可能因医疗操作而增加，如插入引流管、支架或中心静脉导管（CVC）等。据估计，每1000天的CVC使用，约有0.5至10例感染发生。因此，在癌症治疗过程中，需密切关注患者的免疫功能状态，采取有效措施预防感染和其他并发症的发生。

免疫疗法相较于传统疗法，呈现出一系列独特的免疫相关并发症。这些并发症主要源于免疫系统的过度激活，进而引发自身免疫反应。在某些案例中，细胞因子风暴与抗细胞因子疗法如托珠单抗、阿那白滞素及鲁昔利替尼等治疗手段相关联，这些疗法旨在进一步抑制免疫反应76。然而，值得注意的是，免疫检查点抑制剂导致的自身免疫副作用所引发的死亡案例相对较少（在超过8,000名患者的分析中占比低于1%），尤其在毒性得到及时管理的情况下。结肠炎是免疫疗法中常见的并发症之一，其发生与结肠屏障功能的受损密切相关，这增加了结肠穿孔的风险，有时甚至可能威胁到患者的生命。此外，吉兰-巴雷综合征、肝炎和心肌炎也被认为是免疫检查点抑制剂相关死亡的原因。

对于控制接受免疫治疗患者的自身免疫副作用，大剂量皮质类固醇通常被视为主要的一线治疗手段。然而，这种治疗方法也可能导致免疫系统的抑制。另外，一些患者在接受免疫治疗后出现了超进展性疾病的现象，尽管其具体机制仍在进一步探讨中，但先天淋巴样细胞释放的促生长细胞因子可能在其中发挥了关键作用。此外，基于细胞的免疫疗法还可能引发骨髓功能异常，进而导致骨髓抑制等不良反应。因此，在应用免疫疗法时，需要密切监测患者的免疫状态，并采取相应的预防和干预措施，以确保治疗的安全性和有效性。

神经系统

大脑作为人体的中枢机构，承担着协调各项重要功能的职责。它不仅是思维活动、情绪体验以及感官知觉的核心所在，更是通过直接或间接的方式调控着包括心跳、呼吸以及食欲等在内的各项生命活动。除了先前所探讨的脑结构损伤及颅内压的物理破坏之外，脑转移对神经系统的影响亦不容忽视。

脑部或其周边组织内的肿瘤生长，会严重损害神经网络的完整性，进而引发认知障碍、运动与感觉功能异常，乃至人格特征的显著变化。脑转移瘤与神经元之间的相互作用，进一步导致皮质功能的显著改变。即便在尚未出现明显转移的大脑区域，神经兴奋性的异常升高亦会引发认知功能、警觉性以及情绪状态的显著变化。此外，肿瘤的存在还会减缓后显性节律，进而降低个体的警觉性、损害工作记忆能力，并导致生活质量的显著下降。昼夜节律同样受到波及，引发记忆障碍及睡眠问题，这对于身体的修复过程具有至关重要的影响，进而对整体健康状况及生理功能造成不可忽视的损害。总体而言，脑转移所引发的神经系统变化往往具有长期且不可逆的特性。尽管目前尚不完全明确这些变化如何最终导致死亡，但它们可能遵循与痴呆患者相似的病理发展轨迹。因此，对于脑转移瘤的诊治及预防工作需给予高度重视，以尽可能减轻其对个体健康及生活质量的负面影响。

在无脑转移情况的患者群体中，脑功能亦可受到损害，其中自主神经系统功能障碍的情况常被报告。值得注意的是，快感缺乏——即患者缺乏体验快乐的能力——在众多患者中均有发生。尽管其具体的机制原因尚待明确，但这一现象不仅局限于脑转移患者，暗示着全身性的循环因素可能在其中发挥了作用。然而，大脑功能的损害不仅仅局限于对心理健康的影响，它还可能导致厌食症的出现。厌食症引发的营养摄入减少，将进一步影响众多其他生理和病理生理过程。至于周围神经系统在癌症相关死亡中的作用，目前尚未得到充分的阐述。   

虽然新兴的癌症神经科学领域已经提供了证据表明传出系统可以支持局部和转移性肿瘤的生长，但目前尚不清楚相反的情况是否同样成立。如前所述，已有确凿的证据表明癌症患者存在自主神经系统功能障碍，这增加了癌症介导的传入冲动中断可能影响患者总生存期的可能性。因此，有必要开展进一步的研究，以深入探索这一潜在的机制。

癌症的代谢和恶病质-分解代谢效应  Metabolism and cachexia — catabolic effects of cancer

    转移瘤的存在导致身体能量与合成代谢需求发生显著变化，进而引发有害的代谢失衡现象。进行性非自愿的体重减轻，即恶病质，作为一种广泛存在的多器官现象，在转移性癌症患者中尤为常见。这种复杂综合征的核心特征是净负能量平衡，其驱动因素主要源自能量消耗和分解代谢的增加，以及食欲和热量摄入的减少。营养摄入的持续降低在多种癌症类型的患者中均扮演关键角色，导致宿主组织分解，脂肪组织和肌肉质量的损失程度因个体差异及癌症类型而异。然而，关于能量消耗增加（作为肿瘤负荷的结果）的具体贡献，目前尚不完全明确。在某些患者中，肌肉减少症可能尤为显著，这可能代表独立于其他更全面的组织消耗表型的病理特征。在极端情况下，由于心脏或呼吸功能受损，心脏或肋间肌质量的损失可能带来致命风险。此外，在非癌症疾病患者的极度饥饿状态下，也观察到类似事件，如神经性厌食症。在此类疾病中，心脏功能障碍，特别是心动过缓和窦性停顿，可能导致无脉冲电活动和死亡。严重营养不良病例中经常出现的电解质紊乱和低血糖可能进一步加剧此类心律失常的风险。

恶病质对其他器官和组织亦产生显著影响，包括大脑和免疫系统。免疫功能受损是饥饿诱导的组织消耗的主要后果之一，表明导致恶病质或与恶病质相关的全身代谢改变可能是某些癌症患者免疫功能障碍的重要因素。然而，也有研究表明，大脑和免疫系统在恶病质的发病过程中可能发挥关键作用。恶病质作为一种复杂病症，其诱因多种多样，涉及诸多潜在因素。尽管在某些特定情况下，肿瘤代谢过程可能导致全身能量消耗的增加，例如肿瘤释放高水平的乳酸盐，进而触发肝脏通过Cori循环将其转化回葡萄糖，这一过程需要额外的能量输入。此类循环无疑会加重肝脏的代谢负担，进一步干扰其正常功能。然而，值得注意的是，在多数癌症类型中，恶病质的发生与疾病体积并无直接关联。因此，将疾病体积所引发的能量和合成代谢需求视为恶病质主要触发因素的模型，其合理性有待商榷。

随着研究的深入，越来越多的证据表明，某些癌症类型中的恶病质可能与特定的分子机制有关。其中，转化生长因子-β（TGF β）及其相关配体在信号传导方面的异常表现尤为引人关注。例如，循环生长/分化因子15（GDF15；亦称MIC1），作为TGF β超家族的一个高度保守成员，已被证实是引发厌食和体重减轻的重要因素。在肺癌患者中，GDF15循环水平的升高与恶病质的发展密切相关。目前，有关阻断GDF15以改善恶病质的治疗效果的临床试验正在进行中。此外，TGF β本身也能通过诱导肌肉生长抑制素等途径促进肌肉损失，而激活素等其他TGF β超家族配体也可能对肌肉质量产生类似影响。此外，TGF β下游的兰尼碱受体1（RYR1）的调节异常亦会扰乱肌节组织，导致肌肉无力。基于这些发现，临床前研究已经证实，阻断TGF β在预防恶病质方面具有潜在的治疗价值。

细胞因子水平的升高，特别是肿瘤坏死因子（TNF）、IL-1以及IL-6，在恶病质的发病机理中可能扮演了关键角色。多项研究证实，TNF对恶病质具有多方面的诱导作用。通过提升TNF及下游核因子-κ B（NF-κ B）的活性，进而增强泛素介导的肌肉蛋白水解过程，进而促进肌肉萎缩的发生。此外，IL-6亦通过NF-κ B依赖性和JAK/STAT依赖性机制，引发肌肉组织的损失。TNF还能通过降低脂蛋白脂肪酶和游离脂肪酸转运蛋白的表达水平，减少脂肪组织的积累，从而影响脂质代谢的正常进行。同时，TNF还能通过产生促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），导致食欲降低。值得注意的是，IL-1在细胞信号传导的近端变化上与TNF存在相似之处，能够激活众多相同的过程。此外，TGF β、IL-1和IL-6等细胞因子与癌细胞中驱动转移的程序密切相关，这在一定程度上解释了为何转移性疾病相较于单纯原发疾病，更易于与恶病质产生强烈关联。

全身功能障碍

尽管分析不同器官系统有助于揭示癌症死亡率的关键事件，但鉴于身体系统间的相互关联性质以及分子介质的多效性特征，全面考虑全身功能障碍对于理解癌症死亡率的成因至关重要。此外，这种综合分析能够解释那些缺乏明确急性近端原因的癌症死亡情况。正如先前所述，对免疫系统具有显著影响以及对食欲产生作用的细胞因子，可能是导致恶病质的关键因素。因此，肿瘤对免疫和代谢功能的干扰并不意外。免疫和神经系统对代谢物的利用极为敏感，例如大脑对葡萄糖的需求极高。包括乳酸产生和肾功能障碍在内的多种因素，可能引发癌症患者全身性酸中毒，尤其在血液恶性肿瘤等高细胞更新情况下，这一风险更为显著。在接受细胞毒性治疗后，这些症状可能进一步加剧，导致肿瘤溶解综合征，甚至可能危及生命。因此，代谢紊乱和恶病质对这些系统的影响不容忽视。随着时间的推移，转移引起的代谢改变、细胞因子水平的慢性波动、肿瘤（新）抗原的持续产生、侵袭性治疗及偶然感染等因素，共同导致适应性免疫系统的衰竭，并削弱多个器官系统的再生能力，从而产生衰弱效果。这种多方面的负担最终可能引发全身功能衰竭，导致患者死亡。

死亡原因是癌症特异性的吗？

虽然部分癌症特异性死亡原因可归因于如转移性侵袭等导致特定器官功能受损的病理过程，但许多癌症相关死亡的基础可能在于多个器官系统的进行性、相互关联的恶化，这还可能受到其他合并症的相互作用影响。值得注意的是，在慢性感染和炎症的情况下，有时可观察到类似的进行性恶化现象，恶病质和免疫衰竭均与结核病（TB）和人类免疫缺陷病毒（HIV）感染等疾病密切相关。这引发了一个重要问题，即癌症患者的死亡原因是否仅限于癌症本身，还是癌症（或其他慢性疾病）仅是健康个体中衰老过程加速的一种表现。这一假设具有显著的实际意义，因为如果得到验证，将意味着研究者可以轻易地将从其他疾病领域获得的经验教训和治疗方法应用于转移性癌症患者的治疗。例如，靶向或调节衰老细胞已成为抗衰老研究的一个热点领域，多项临床前研究已表明，类似的策略在减轻癌症全身效应方面同样具有潜力。

建议

该路线图旨在通过提出一系列方法，深化研究者对癌症患者死亡原因的认识，并据此制定更为优化的策略，旨在有效缓解患者症状，同时延长其高质量生存时间。为此，研究者经过审慎考虑，认为以下步骤具有显著的实际应用价值（如图2所示）。

图2、关于提高对癌症死亡原因的了解的建议

完善记录和报告

值得注意的是，关于癌症死亡确切原因的系统综述尚属罕见。这种知识空白及其往往被忽视的事实，构成了研究者学习和进步的主要阻碍。虽然提升死亡证明报告的准确性是值得追求的目标，但这需要改变长期形成的临床习惯，并在面临压力的医疗保健系统中可能难以实现。

然而，研究者仍主张在地方层面推动制定更为统一的死亡证明制度，除了涵盖已知的癌症潜在原因外，还应包含特定的急性致死因素。姑息治疗的核心在于患者的症状控制，同时权衡额外诊断可能带来的益处与负担。

为了弥补知识空白，研究者有必要资助并开展前瞻性研究，在患者从积极治疗阶段过渡到姑息治疗阶段时，持续对其进行积极监测。若条件允许，监测手段应尽可能非侵入性，以维护患者临终时的舒适度。近年来，可穿戴技术在患者监测领域取得了显著进步，有望为此提供有力支持，并可用于早期感染检测，从而实现更迅速的干预。

此外，护理人员的参与在症状报告方面同样发挥着重要作用。通过获取社区和姑息治疗团队关于死亡促成因素的更详细信息，研究者将能够获得更为深入的洞见。患者和公众的参与对于此类研究至关重要，研究表明患者期望在适当的环境中积极参与。

除了临终前收集的信息外，研究性尸检有可能进一步揭示死亡的病因，例如可能因缺乏症状或诊断测试而未被发现的血栓栓塞事件。此外，死后样本的可用性将有助于研究癌症转移和致死过程的生物学基础。通过参与温暖尸检项目等队列研究，研究者有望获取更多宝贵信息，为癌症死亡原因的深入探究提供有力支持。   

更详细的观察性临床研究

疾病负担与生存状况之间并未展现出显著的相关性。然而，研究者强烈建议精准识别那些与生存率紧密相关的预后因素，这将为深入剖析导致死亡率的关键因素提供至关重要的线索。随着蛋白质与代谢物靶向及非靶向分析成本的逐步降低，探索存活率的分子预测因子亦应变得愈发切实可行。一旦这些关键因素得以确定，研究者便能针对性地对其进行前瞻性监测，并在条件允许的情况下实施干预措施。

在此情境下，肿瘤及患者轨迹将接受更为精准且定制化的治疗，其潜在影响需在随机对照试验中加以深入研究。即便在早期试验阶段，除安全性考量及肿瘤负荷外，研究者亦可收集关于患者症状的额外数据，并充分利用临床成像技术。众多患者接受计算机断层扫描（CT）及正电子发射断层扫描（PET）等成像检查，这些检查不仅富含关于转移负担及位置的详尽信息，还为研究者提供了研究脂肪与肌肉组织范围变化以及与恶病质相关的身体成分变化的机会。

借助机器学习与人工智能技术的强大能力，研究者能够精确测量这些关键参数，从而克服了以往因需耗费放射科医生大量时间而难以实现的难题。此外，将机器学习方法应用于代谢物、细胞因子、免疫细胞以及可穿戴技术所衍生的多模态、多维数据，亦有望揭示与死亡率密切相关的先前未知参数。

如方框1所述，将心理社会指标纳入晚期癌症的研究范畴，同样有助于改善患者的心理健康状况，提升整体治疗效果。

增加模型系统的相关性

在临床前模型的研究中，确定死亡前事件与死亡原因之间的关联占据重要地位。然而，必须强调将人体研究中的发现反向翻译至临床前模型的重要性。例如，通过利用病原体挑战转移性小鼠模型，以模拟转移对机体感染应答能力的影响。然而，鉴于动物伦理和畜牧业因素的考量，小鼠通常被安置在病原体接触较少的受控环境中，导致病原体暴露类型相对有限，从而缺乏相应的研究信息。

为了获取最全面的信息，必须审慎考虑研究患者临终生理学的实际与伦理复杂性。多数模型之所以被选用，是因为其进展迅速，通常在原发性或转移性肿瘤接种与死亡之间时间跨度较短，这对于研究患者长期慢性变化而言并非最佳选择。因此，开发进展较慢的模型、实施多线治疗策略以及模拟其他合并症的存在，将有助于模型更精确地反映患者中的实际观察结果。

此外，当前大多数临床前癌症研究采用年轻小鼠作为实验对象，未能充分反映人类衰老与癌症之间相互作用的复杂性。实际年龄与免疫年龄之间的差异进一步增加了研究的复杂性。因此，研究人员应认识到采用更适合年龄的小鼠模型的重要性，以更深入地了解癌症死亡率。

同时，由于准确量化器官损伤的技术挑战，多数研究仅关注肿瘤负荷或肿瘤大小作为疾病标志物，而这两者可能仅在死亡时而非纵向研究中具有意义。肿瘤体积变化与进展并不能有效替代患者的死亡率。因此，对肿瘤活性以及对身体系统其他影响指标的更好建模，将有助于改进药物开发过程。

此外，必须重视最大限度地减少和减轻实验动物的痛苦。伦理考虑限制了研究小鼠死亡率的能力。因此，扩展分析库将有助于深入理解转移如何影响特定系统和事件，包括造血系统和神经系统，以及全身生理学和代谢过程。通过少量血液的分析，可以获取代谢物、细胞因子以及全血细胞计数等数据，而日益复杂和自动化的技术则可用于监测小鼠行为。

值得注意的是，体重减轻常被用作人道终点指标，表明许多癌症模型会导致恶病质。通过适当的测量手段，研究者有机会在现有模型中更深入地了解这一现象。因此，研究者主张在实验研究中更详细地报告剔除小鼠的原因，例如肿瘤体积、体重减轻、呼吸困难、全血细胞计数和血液化学等指标，以提供更全面的研究数据。

临床试验

前述详细阐述的各类分析，旨在揭示不同因素与死亡率之间的相关性，然而并未确立其间的因果联系。最终，这些信息的验证与确认将依赖于在临床试验背景下的深入检验。当前，免疫功能障碍与恶病质所涉及的众多介质，正逐步以功能阻断抗体或受体陷阱的形式作为潜在的治疗靶标，并在临床试验中积极开展探索工作。值得注意的是，部分干预措施最初是针对慢性炎症设计的，这也进一步凸显了癌症与炎症之间存在的密切关联。

通过精心挑选适宜的次要终点指标，研究者将有机会检验这些相关性是否具有因果基础。此外，众多癌症药物试验在癌症进展过程中便停止了干预的提供。鉴于癌症恶病质背后的复杂机制，研究者建议在试验设计上进行相应的调整，以便在监测癌症进展的同时，额外考虑体重、肌肉损失以及其他特定疗效决定因素的临床益处。

结束语

    尽管癌症预防与治疗的进步已受到广泛且必要的关注，但研究者认为资助机构仍需重视深入探究导致癌症死亡率的具体机制。对于多器官系统功能障碍的成因的深入理解，或可为晚期癌症症状管理提供新的治疗策略。此外，对致死过程的深入认识将有助于患者及其家属就治疗期望与偏好进行必要的沟通，从而尽量避免不必要的不当治疗，最大程度地提升患者的生活质量与幸福感。同时，更精确预测可能死亡时间的生物标志物将有助于患者及其家属更有效地利用剩余时间。从长远来看，制定预防器官功能障碍的策略有望为肿瘤负荷较高的患者以及疾病负担较轻但终因癌症相关因素致死的患者带来显著益处。

本文转载自“ 解读Life Science”微信公众号。

原文摘要：Abstract

Cancer is a major cause of global mortality, both in affluent countries and increasingly in developing nations. Many patients with cancer experience reduced life expectancy and have metastatic disease at the time of death. However, the more precise causes of mortality and patient deterioration before death remain poorly understood. This scarcity of information, particularly the lack of mechanistic insights, presents a challenge for the development of novel treatment strategies to improve the quality of, and potentially extend, life for patients with late-stage cancer. In addition, earlier deployment of existing strategies to prolong quality of life is highly desirable. In this Roadmap, we review the proximal causes of mortality in patients with cancer and discuss current knowledge about the interconnections between mechanisms that contribute to mortality, before finally proposing new and improved avenues for data collection, research and the development of treatment strategies that may improve quality of life for patients.

DOI：https://doi.org/10.1038/s41568-024-00708-4 

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41568-024-00708-4