2024年3月28日，路德维希癌症研究中心Douglas Hanahan，弗朗西斯·克里克研究所Karen H. Vousden、Charles Swanton作为共同通讯作者在Cell期刊发表了题为“Embracing cancer complexity: Hallmarks of systemic disease”的展望文章，总结了过去50年在理解癌症发生机制方面取得的进展，并提出了癌症作为系统性疾病的复杂性。作者深入探讨了癌症的多因素本质，提出了一种整体的观点，强调各种生物过程之间的相互作用及其运行的更广泛背景，突出了定义癌症发病、进展和潜在治疗脆弱性的系统特征；强调了癌症研究的多维性和癌症治疗的挑战性。

    摘要

    过去50年，人们在理解癌症发生的机制方面取得了非凡的进展，并总结了癌症的各种特征。尽管存在这一逻辑框架，但我们对癌症全身表现的分子基础以及癌症相关死亡的根本原因的理解仍然不完善。展望未来，阐明肿瘤如何与远端器官之间相互作用，以及多方面的环境和生理参数如何影响肿瘤及其宿主，对于促进预防和更有效治疗癌症至关重要。在这篇论文中，作者讨论了癌症作为一种系统性疾病的复杂性，包括肿瘤的发生与发展、肿瘤微环境和免疫宏观环境、衰老、代谢与肥胖、癌症恶病质、昼夜节律、神经系统相互作用、肿瘤相关血栓形成以及微生物菌群。包含人类遗传变异的模型系统将是解密这些现象的机制基础，是揭示基因-环境相互作用的关键，这将为现代分子肿瘤学提供一个预防癌症、提高患者生活质量和改善癌症预后的全新综合视角。

    Summary

    The last 50 years have witnessed extraordinary developments in understanding mechanisms of carcinogenesis, synthesized as the hallmarks of cancer. Despite this logical framework, our understanding of the molecular basis of systemic manifestations and the underlying causes of cancer-related death remains incomplete. Looking forward, elucidating how tumors interact with distant organs and how multifaceted environmental and physiological parameters impinge on tumors and their hosts will be crucial for advances in preventing and more effectively treating human cancers. In this perspective, we discuss complexities of cancer as a systemic disease, including tumor initiation and promotion, tumor micro- and immune macro-environments, aging, metabolism and obesity, cancer cachexia, circadian rhythms, nervous system interactions, tumor-related thrombosis, and the microbiome. Model systems incorporating human genetic variation will be essential to decipher the mechanistic basis of these phenomena and unravel gene-environment interactions, providing a modern synthesis of molecular oncology that is primed to prevent cancers and improve patient quality of life and cancer outcomes.

    多步肿瘤发生（Multistep tumorigenesis）代表着基因突变、表观遗传修饰和信号通路改变的逐渐积累，这些改变推动细胞沿着恶性肿瘤的路径发展。作者讨论了这些事件之间复杂的互动，展示了它们是如何结合起来破坏正常细胞周期调节、促进血管生成、逃避细胞凋亡和促进不受控制的增殖的。作者强调了剖析过程中每一步以确定可以阻止或逆转恶性转化的具体驱动因素和潜在干预点的重要性。

    作者将肿瘤发生与伤口愈合进行了比较（Tumorigenesis and wound healing: Two sides of the same coin），这两个看似对立的过程有着共同的细胞和分子机制。两者都涉及炎症、组织修复和再生，然而，虽然伤口愈合是一系列严格调控的事件，但肿瘤发生劫持了这些病理生长的途径。这一比较强调了炎症和组织稳态的破坏是如何导致癌变的，为在不损害正常组织功能的情况下针对炎症和愈合级联的治疗提供了理论依据。

    了解癌症系统复杂性的核心是探索肿瘤微环境（TME: Unraveling and targeting cellular niches），TME是一个动态网络，不仅包括癌症细胞，还包括周围的非癌细胞、细胞外基质、血管系统和免疫细胞。TME是肿瘤生存、发展和免疫逃避的肥沃土壤。单细胞分析和空间组学技术的进展阐明了TME中的细胞生态位，揭示了以前看不见的异质性，并使研究人员能够制定策略，拆除使癌症生长和转移的支持结构。

    免疫系统在癌症中起着双重作用，既作为抵御肿瘤细胞的守护者，又被癌症细胞操纵以促进肿瘤存活。免疫大环境（macro-environment）越来越被视为癌症进展的关键组成部分，癌症细胞通过免疫编辑和逃逸等机制破坏稳态控制。作者强调了尖端免疫疗法需寻求重新编程免疫反应以识别和消除肿瘤，说明了理解和操纵免疫系统与癌症之间复杂相互作用的重要性。

    个体衰老（aging）是癌症出现的背景，细胞适应度下降、基因组不稳定性和微环境动力学改变导致癌症易感性增加。随着身体的衰老，细胞增殖、分化和死亡之间的平衡发生了变化，衰老的免疫系统失去了有效监测和摧毁新生恶性肿瘤的能力。

    细胞衰老（senescence）是一种不可逆的生长停滞状态，它既是对癌症的保护机制，也是衰老细胞积累时促肿瘤信号的来源。作者讨论了在理解衰老在癌症中的作用、探索细胞状态转变以及选择性消除衰老细胞或调节其分泌特征以限制癌症进展的治疗潜力方面的最新进展。

    癌症的系统性还延伸到其代谢依赖性，饮食习惯和营养可利用性塑造了细胞的代谢景观。作者讨论了代谢重编程如何成为癌症细胞的标志，以及这些改变如何通过改变饮食和开发代谢靶向疗法为系统干预提供机会。利用代谢脆弱性的个性化营养方案和药物被视为未来癌症管理的关键要素。

    昼夜节律协调了所有生物体的基本生理过程，它们的破坏已成为癌症发展的一个促成因素。作者概述了昼夜节律在基因表达、细胞分裂和DNA损伤修复中发挥的关键调节作用，表明重置被破坏的节律功能可能是降低癌症风险和提高治疗效果的新策略。

    神经系统对癌症发展的影响是一个新兴的前沿领域。作者探讨了癌症细胞和神经系统之间的双向交流是如何根据所涉及的信号类型来加速或抑制肿瘤生长的。旨在破坏神经-肿瘤互作的新疗法显示出前景，特别是鉴于某些神经递质、神经营养因子和神经肽可以直接刺激或抑制癌症生长和转移。

    作者还强调了血栓炎症（thromboinflammation）与癌症之间的关系。血栓形成是血管被病理性凝块阻塞的过程，它是癌症患者死亡的主要原因之一，并且与无法仅通过癌症分期来解释的不良预后相关。癌症患者患血栓的风险比普通人群高9倍，而且与癌症相关的血栓形成事件的发生率正在增加。作者强调了在恶性肿瘤中经常观察到的促凝血状态及其在肿瘤进展和转移中的作用。从生殖生物学中获得的关于分娩及其对某些癌症的保护作用的经验教训为激素和免疫调节提供了宝贵的见解。此外，作者深入研究一系列的证据，将肠道和其他微生物群与癌症发病机制、治疗反应以及基于微生物的治疗策略的发展联系起来。

    将实验室突破转化为临床实践是癌症研究的关键目标。作者讨论了纳入早期干预措施的创新临床试验设计的必要性，例如在手术前几个月测试药物以评估其疗效并研究耐药性机制的新辅助试验。机会之窗试验（window-of-opportunity trial）旨在探索癌症标准治疗前不久服用的新药的机制作用，在加速药物开发方面具有巨大前景。

    作者还强调了预防策略，主要针对高危人群进行预防试验，且使用可以预防癌症发展的药物。以基因、人口统计学和环境风险因素为基础的精准医学将彻底改变我们对癌症预防和早期干预的看法。

   最后，作者呼吁更多的跨学科合作，以推动癌症研究和治疗的进步。未来科学家们将全面了解癌症的复杂性，开发同时针对多个特征并参与整个生物体的治疗策略。通过解决癌症的系统性，研究人员设计个性化临床试验，以满足个体患者的需求，并预测疾病的动态演进轨迹。最终，靶向系统性癌症特征有望开启有效癌症治疗的新途径，转向个性化、多模式和真正的系统性解决方案，从而显著提高患者的预后和存活率。

原文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00175-2 

参考文献：Charles Swanton, Elsa Bernard, Chris Abbosh, Fabrice André, Johan Auwerx, Allan Balmain, Dafna Bar-Sagi, René Bernards, Susan Bullman, James DeGregori, Catherine Elliott, Ayelet Erez, Gerard Evan, Mark A. Febbraio, Andrés Hidalgo, Mariam Jamal-Hanjani, Johanna A. Joyce, Matthew Kaiser, Katja Lamia, Jason W. Locasale, Sherene Loi, Ilaria Malanchi, Miriam Merad, Kathryn Musgrave, Ketan J. Patel, Sergio Quezada, Jennifer A. Wargo, Ashani Weeraratna, Eileen White, Frank Winkler, John N. Wood, Karen H. Vousden, Douglas Hanahan, Embracing cancer complexity: Hallmarks of systemic disease, Cell,  Volume 187, Issue 7,  2024,  Pages 1589-1616, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.02.009 

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867424001752