精选
几乎所有的药物都有毒，甚至可以说有毒的物质意味着有治疗效果，关键是你怎么去看待。一氧化碳有毒，是药物开发的效应分子；硫化氢有强毒，有学者在开发相关药物；砒霜有毒，早就是药物；以毒攻毒只是一个角度，毒和效往往是相关的，没有毒的往往没有效果。当然能找到无毒有效的药物，是医药学家的梦想。
http://www.sciencemag.org/content/early/2015/02/25/science.aaa0672
2,4-二硝基苯酚曾经是一种减肥药物，由于发现对人的毒性很大，美国FDA 曾经禁止使用。最近有科学家将这种药物进行改造，通过缓慢释放，降低毒性的基础上，发现对脂肪肝有非常好的治疗效果，这一最新研究发表在今天《科学》杂志上。
2,4-二硝基苯酚外观为浅黄色单斜结晶，熔点113℃，相对密度1.683，溶于热水、乙醇、乙醚、丙酮、甲苯、苯、氯仿和吡啶，不溶于冷水，能随水蒸气挥发，加热升华。吸入后可引起多汗、虚脱、粒状白血球减少等症状。有较强的毒性，其稀的水溶液在酸性时无色，碱性时为黄色，可用作单色指示剂，并用于制备染料、药物和作为有机合成的中间体。也用于显影剂指示剂还可用于木材防腐。
最新研究是耶鲁大学医学院的超级牛人(CNS发表的论文无数,年内发表论文高达30篇)，内分泌学家Gerald Shulman带领下完成的，最早在第一次世界大战期间，科学家发现法国军工厂工人接触高浓度2,4-二硝基苯酚后体重下降，少数人会中毒死亡。进一步研究发现，这种药物具有很好的减肥作用，1930年代被作为非处方减肥药物广泛使用,据说有至少10万美国人使用该药物减肥。后来发现这种药物副作用明显，导致许多食用者死亡，FDA禁止使用该药物。但现在仍有不少人使用这种东西减肥,而且不断有报道因大剂量使用致死的。由于这种物质是一种简单的线粒体膜质子漏药物，一直被科学家作为线粒体研究重要工具药。
尽管如此，2,4-二硝基苯酚也有一些优点，具有改变线粒体活性的作用，能促进机体增加脂肪燃烧的速度，这意味着该药物能产生促代谢效应，对某些代谢紊乱疾病具有潜在效果。非酒精性脂肪肝或糖尿病的典型病理学基础是胰岛素抵抗，这种患者的肝脏、脂肪和肌肉等细胞对控制血糖的胰岛素不敏感，不能有效代谢。或者简单地说，糖尿病和脂肪肝患者的基本代谢能力不足，需要设法提高。Shulman发现，给动物喂一定剂量2,4-二硝基苯酚后，动物的胰岛素敏感性明显提高。
(好简单的思路!!!线粒体是细胞的能量代谢工厂，因此也是代谢性疾病的核心问题，代谢疾病的共同特点是代谢速度不足，导致细胞和机体能量消耗无法和营养摄取达到平衡，最终导致能量过度积累造成，简单逻辑上，如果促进能量代谢速度，或者让能量消耗增加，有一个办法就是让能量产生的效率降低（增加能耗？），从这个思路出发，可以用一种简单的线粒体解偶联剂就可以达到这个目的，使用二硝酸苯酚DNP就是基于这个思路。因为DNP是明确的线粒体解偶联剂，这种物质是一种质子孔，能降低线粒体膜的质子电位，导致能量代谢的效率下降，产生热量增加，ATP减少(Tainter et al., 1934)。DNP在30年代被广泛用于减肥，后来因为毒性大被FDA禁止。那么如果设法解决毒性的问题，就仍然可以使用。)
为降低这种药物的副作用，研究人员对药物进行改造，他们的策略是设法将该药物效应局限于肝脏，2013年发表的论文曾经证明，这种药物的毒性比原始类型的药物降低了90%，仍然能抑制肝脏内脂肪的积聚，提高动物胰岛素敏感性。最新研究是采用缓释技术，将原始药物在12-24小时内缓慢溶解和释放，这一策略将明显降低药物在血液中的浓度。给动物吃这种药物后，发现能将肝脏内脂肪减少高达90%。Shulman等今天将研究结果发表在《科学》杂志上，服用这种新剂型药物的动物胰岛素敏感性也明显提高，血糖水平更加稳定。对已经发生脂肪肝的大鼠，这种药物能减少纤维化程度，而且能治疗糖尿病。这种给药方法能避免副作用的发生，甚至比原来的肝脏效应药物更安全。
研究提示将剂量控制后，这种药物将能用于糖尿病和脂肪肝的人体研究。Shulman认为，由于这种药物能控制肝脏脂肪积聚，纠正肝脏葡萄糖代谢，这是从根本上解决代谢性疾病的问题，他们计划进行更多动物实验，并准备开展临床研究。
伊利诺伊大学医院健康科学系肝脏病学家Sean Koppe认为，这个研究结果说明这种药物能进行人体实验，因为治疗效果和毒性之间存在比较大的空间，就是所谓的安全剂量窗比较宽，能纠正肝脏纤维化是非常让人激动的，值得进行临床研究。
如果该药物的人体安全性和有效性能得到确认，将能获得FDA的批准，尽管这个药物在历史上曾经有过不良记录。遭到禁止的药物重返市场的情况也不希奇，臭名远扬的反应停thalidomide，1960年代被禁止，现在成为一种肿瘤和麻疯病治疗药物重新受到重视。
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