本文根据日本学者M Noda等的最新综述MultipleEffects of Molecular Hydrogen and its Distinct Mechanism J Neurol Disord 2014,2:6翻译整理。

氢气最早是被瑞士医生、炼金术士、占星师帕拉塞尔苏斯（Philippus AureolusParacelsus）偶然发现的，1520年帕拉塞尔苏斯在研究金属和酸相互作用时，收集到一种可燃气体，偶然发现了氢气。当时没有给这种气体命名，直到1783年，近代化学之父法国化学家拉瓦锡，根据氢气和氧气反应产生水，以“成水元素”用法语“hydrogene”描述这一气体。根据Dixon等的描述，最早使用氢气是制作氢气球，现在已经作为最有前景的无任何污染的绿色能源进行开发。

在医学领域，氢气作为治疗性气体的作用也越来越受到重视，目前已经发现氢气对多种疾病具有治疗效果，产生作用的基础被认为氢气是一种选择性抗氧化物质，能选择性中和可导致组织细胞损伤的强毒性活性氧。2007年最早报道氢气效应使用的脑缺血再灌注模型，就是一种典型的氧化应激损伤。此后受到国际同行的广泛灌注，大量相关研究论文相继发表。研究发现，氢气作为一种新的抗氧化剂，对各种炎症、氧化和线粒体相关损伤具有保护作用。更为重要的是，至今未发现氢气具有任何毒副作用。由于氢气本身容易制作，费用低，使这种气体作为一种大范围应用成为可能。便宜有效安全的技术，才是最有推广潜力的技术。当然目前最大的困难是对这种概念的推广，以及各种应用技术的优化和高质量产品的开发。

随着研究的深入，人们逐渐认识到，氢气不仅作为一种抗氧化物质对急性氧化损伤具有作用，而且通过调节基因表达产生慢性或长期效应。例如对帕金森病的治疗中，饮用极低浓度的氢水比呼吸氢气的效果更理想，由于氢气摄取量比较少，大脑内甚至都无法检测到氢气，最近研究发现，饮用氢水所以能产生对大脑的保护作用，是因为氢水能促进胃细胞分泌饥饿素，饥饿素是一种神经保护激素，可能是饮用氢水产生慢性长期效应的基础（由于这个系列研究是Mami教授课题组的工作，她这个综述中重点强调这个内容也属于正常）。在饮用氢气水对脑创伤治疗的研究中，发现不仅对急性脑水肿具有治疗效果，也能减少后期炎症因子的释放，同时发现和氧化和碳水化合物代谢相关的基因会发生改变。因为临床研究已经获得许多正面结果，作为一种治疗手段，氢气在对多种急性和慢性疾病防治中将具有十分广阔的应用前景。

一、氢气的抗氧化作用

2007年，日本学者太田成男教授课题组率先在《自然医学》报道氢气是一种选择性抗氧化物质，通过中和强毒性活性氧羟基自由基和亚硝酸阴离子，有效治疗脑缺血再灌注损伤。研究采用化学溶液研究手段，证明氢气具有直接中和羟基自由基的能力，羟基自由基几乎是氧化作用最强的物质（仅低于氟原子）。采用细胞学研究方法，证明氢气可以对抗线粒体呼吸复合物III抑制剂抗霉素A、芬顿试剂和X线诱导的细胞羟基自由基增加。氢气是自然界中结构最简单质量最小的双原子气体分子，具有非常强大的扩撒能力，在生物体系中几乎可以扩散进入任何细胞、亚细胞结构和生物大分子内部。这可能是还原性并不强的氢气所以能在生物体内发挥中和毒性自由基的根本原因之一。

当然，细菌可以制造氢气，也可以利用氢气作为能量物质代谢，说明氢气是一种典型的生物分子，生物分子在生物体系中可能存在特殊的酶催化代谢方式，同样作为生物分子的氢气具有潜在的调节蛋白质等生物分子功能的可能。

最早研究氢气治疗效应的方法是让脑缺血动物呼吸2%的氢气空气混合气，结果发现呼吸35分钟2%的氢气就具有非常理想的对抗脑缺血损伤的效果，能明显减少缺血再灌注24小时后脑组织梗死体积，这种效果甚至超过目前最理想的脑缺血治疗药物。后来研究发现，使用氢气水滴眼可以保护动物视网膜缺血再灌注损伤。视网膜缺血采用提高眼压的方法，再灌注早期氢气溶液持续90分钟，7天后检测发现氢气对视网膜保护效果非常明显，经过氢水点滴的视网膜几乎没有因为缺血造成任何损伤和角质细胞增生等异常。由于组织缺血再灌注过程中容易出现铁离子和活性氧，意味着容易因为芬顿反应产生羟基自由基，氢气对急性缺血再灌注损伤的保护作用基础可能是对抗了这种羟基自由基的损伤效应。

目前对各类组织缺血再灌注损伤的研究已经有许多，例如脑、心脏、肝脏、肾脏、肺脏、小肠、睾丸、皮肤和肌肉等。几乎所有这类损伤都可以使用呼吸氢气或氢气水等进行有效治疗。氢气对抗放射损伤也是基于对抗放射线导致的羟基自由基的增加。某些放射线可以在非常短暂时间内迅速将水电离成羟基自由基，这些自由基导致核酸和蛋白等生物分子损伤这是放射线造成机体损伤的重要基础，氢气作为羟基自由基的选择性抗氧化物质，对放射线的损伤理论上也具有对抗效应。由于辐射导致的基因突变被认为是肿瘤发生的重要基础，从这个角度看，长期使用氢气有希望预防肿瘤的发生。肺脏对X线非常敏感，小鼠经过X线照射后会导致肺脏细胞凋亡组织炎症，晚期会出现肺纤维化，研究发现动物饮用氢水能有效避免这种后果，说明氢气对放射性损伤具有保护作用。

二、氢气的信号调节作用

尽管氢气的许多效应可以用抗氧化来解释，但也存在许多无法直接用抗氧化来解释的效应。例如氢气可以抑制一型过敏反应或即刻超敏反应，这种效应可能是由于氢气具有信号分子效应引起。饮用氢气水具有治疗动物一型过敏反应的作用，能抑制过敏原引起的血清中组氨酸水平增加。使用氢气预先处理IgE敏感的嗜碱性粒细胞能抑制抗原诱导的己糖胺酶释放，己糖胺酶是嗜碱性粒细胞脱颗粒的标志。氢气能抑制抗原诱导的Lyn蛋白磷酸化及下游信号分子如Syk、PLCγ1、PLCγ2、Akt、ERK1/2、JNK、p38 和 cPLA2，也能抑制细胞内钙离子水平升高。氢气抑制抗原诱导的NADPH氧化酶激活和活性氧的产生。上述效应被认为是信号被抑制的结果。这些结果提示，氢气能抑制如支气管哮喘、鼻炎、结膜炎和荨麻疹等一型过敏反应，而这些作用并非氢气中和自由基的作用，而是通过调节特定的信号传导通路实现的。

不过个人认为，虽然论文作者提出氢气具有信号作用，但氢气这种细胞无法合成的气体，氢气的浓度无法被调节，尤其是没有确定细胞内的作用分子靶点的情况下，并不符合气体信号分子的定义。

Figure 1: Modulation of signal transduction by H2. H2 inhibits LPSstimulated

iNOS induction and NO production in macrophages

through suppressing phosphorylation of ASK1 and its downstream

signaling molecules, p38, JNK and IκΒα and thereby reducing the

transcriptional activity of AP-1 and NF-κB. However, H2 does not

affect NOX activation nor ROS production after LPS stimulation,

suggesting that a potential target molecule of H2 might be located at

the receptor or immediately downstream of it. Molecules shown in

red and blue fonts indicate those affected and not affected by H2,

respectively.

早期研究发现氢气能抑制许多炎症相关疾病如腹膜炎和结肠炎等动物模型的炎症反应，但是对这种作用的分子基础并不十分清楚，图1对LPS结合TLR4受体启动炎症反应信号传导，导致AP-1、NF-κB、iNOS和COX2等炎症相关转录因子的表达，iNOS功能增强会导致NO产生增加，促进炎症反应。其他转录因子也能通过各自目标基因炎症因子的合成释放，促进炎症过程。目前学术界认为氢气能通过抑制这些炎症相关信号传导通路抑制炎症反应。这些观点也在许多LPS／干扰素诱导的细胞巨噬细胞和RAW264等细胞炎症模型中得到确认。研究结果显示，氢气抑制LPS／干扰素诱导巨噬细胞iNOS激活和NO的产生，氢气也能抑制LPS／干扰素诱导ASK1的磷酸化以及下游凋亡相关分子如p38、JNK和IκBα的水平。但是，氢气不影响炎症模型细胞的NOX激活和活性氧的产生。根据这些研究结果，氢气潜在的作用靶分子可能位于受体或接近受体的下游分子。另外，饮用氢气水也能抑制二型胶原蛋白抗体诱导的小鼠关节炎，临床研究也证明氢水能治疗类风湿关节炎。氢气能抑制LPS/IFNγ诱导的动物小角质细胞NO释放（未发表资料），提示氢气治疗神经退行性疾病部分可能是通过抑制中枢神经系统炎症反应发挥作用。有研究发现饮用氢气水能改善LPS诱导的神经行为学异常、抑制促炎症因子，提高抗炎症相关基因表达。

总之，氢气不仅具有抗氧化作用，而且也能作为信号调节分子发挥作用。与这个观点一致的发现是中国学者发现氢气生理盐水能有效抑制急性肝损伤肝脏组织和β淀粉样蛋白诱导的老年性痴呆动物模型脑组织信号分子。

三、氢水浓度是否重要？

饮用氢水能保护帕金森病动物模型大脑多巴胺能神经元具有保护作用，为探讨这种保护作用的机理，需要回答几个基本的问题，水中氢气浓度对脑损伤保护的重要性，是否是氢气进入大脑发挥直接抗氧化作用。呼吸氢气能提高动物动脉和静脉中氢气的浓度，但是并没有发现大脑内氢气浓度增加。通过大脑内氢气电极直接检测发现，开始呼吸后纹状体内氢气浓度迅速升高，呼吸停止10分钟后，脑内氢气浓度几乎完全消失。但是饮用饱和氢水后，脑内氢气并没有发现明显增加。研究结果提示，饮用氢气水时候，氢气是否进入大脑的数量非常低，用电极难以检测。另外一个重要现象是饮用氢水对MPTP诱导的多巴胺神经细胞损伤的保护效应并没有浓度依赖关系。而且在氢气水中氢气浓度低到0.08 ppm仍然有最大治疗效果，继续增加氢气浓度并不能增加治疗效果，0.08 ppm相当于饱和浓度的1/20（1.6ppm）。氢水饮用的治疗效果剂量依赖关系在6-OHDA诱导的多巴胺神经损伤帕金森模型也同样缺乏。这些研究说明，因为非常低的浓度就可以达到最大效果，通过增加压力等方式提高水中氢气的溶解度，至少对帕金森病（动物）没有价值。当然更多研究需要证明这个现象是否确实如此，例如通过呼吸高浓度氢气可以提供更高浓度的氢气是否比饮用氢水有更理想的治疗效果，以及通过静脉或腹腔注射是否也具有类似现象。

这一问题是该小组发现的，但是否确实如此仍然需要更多模型验证。我们最近的研究提示，不同浓度的氢水存在剂量依赖关系，高浓度氢气水对某些中枢神经损伤治疗效果更理想。

四、肠道内细菌产生的氢气

低浓度氢水对许多疾病模型具有治疗作用，而大肠内细菌能产生数量可观的氢气，例如包含果糖和葡萄糖的乳果糖无法被人体小肠吸收，但可以被细菌利用产生氢气，口服乳果糖后检测呼吸气体中氢气的浓度已经作为检查小肠菌群移位或过度增生的临床检查手段，这是肠激惹综合症的重要表现。由于乳果糖能抑制右旋糖苷诱导的结肠炎，而结肠炎能被氢气对抗，因此有学者提出并证明乳果糖能通过促进肠道内氢气的产生治疗结肠炎。同样，乳果糖也能通过类似方式治疗6-OHDA诱导的动物帕金森病。由于帕金森患者不适合饮用大量水，通过乳果糖诱导理论上可能是不错的选择。研究结果发现，尽管口服乳果糖确实可以提高健康人和帕金森患者呼吸气中氢气浓度，但是并不能有效抑制动物帕金森病的产生，说明这种乳果糖诱导氢气的方式对帕金森病可能无效。另外研究发现，连续呼吸2%的氢气也同样不能对动物帕金森病产生治疗作用，但如果间断呼吸氢气或饮用氢水都可以产生治疗作用。

氢气为什么必须间隔呼吸或饮用氢水，而通过诱导肠道细菌产氢气或持续呼吸氢气没有效果，目前仍然没有合理的解释。可能的原因是氢气发挥作用需要诱导机体细胞发生改变，间隔使用氢气可能更容易产生诱导效应。这非常类似间歇低氧比持续低氧更容易诱导耐受效应。如果真是这样，氢气可能也是一种温和的伤害性刺激或氧化应激，这种非伤害性不利刺激能诱导机体产生防御性反应。如果是这样，使用氢气导致一些内源性抗氧化效应就容易理解了，那么提前进行氢气处理产生保护效应也就有了依据。因为氢气不可能在身体内长期存留，长期效应或预防效应都必然是通过间接机制产生。