人们对细胞内代谢物调节细胞分裂和分化的作用了解仍然不多。谷氨酸并非必须氨基酸，但在缺乏外源性谷氨酸时，大多数哺乳动物细胞无法分裂。最新《自然》杂志报道了细胞内代谢产物对维持胚胎干细胞多能性具有重要地位，研究首先发现，小鼠胚胎干细胞能在不补充谷氨酸的情况下保持正常干细胞的多能性和分裂能力，这不同于大多数普通细胞的特征。尽管这样，如果补充外源性谷氨酸时，胚胎干细胞能大量消耗这些谷氨酸。

和大多数可分裂细胞相比，胚胎干细胞可利用葡萄糖和谷氨酸代谢维持高细胞内α酮戊二酸水平，α酮戊二酸/琥珀酸高比值促进组蛋白和DNA去甲基化是维持干细胞多能性的基础。

人为调节细胞内α酮戊二酸/琥珀酸高比值足够调节多种染色体修饰，包括H3K27me3和10-11转位（TET）依赖的DNA去甲基化。好象α酮戊二酸能给去甲基化催化反应提供辅助效应。这些酶催化的表观遗传学变化是维持干细胞特性的重要基础。

α酮戊二酸是谷氨酸氧化脱氨的产物。α-酮戊二酸是三羧酸循环中的一个关键物质，在循环中的位置位于异柠檬酸之后以及琥珀酰辅酶A之前。在这一部位，回补反应可以通过自谷氨酸的转氨基作用产生α-酮戊二酸而达到补充目的，通过谷氨酸脱氢酶作用于谷氨酸也可达到同样目的。本研究中采用补充谷氨酸和直接α-酮戊二酸两种手段。α-酮戊二酸作为重要代谢物存在各种生物学效应，利用作为氧气感受器的脯氨酸羟化酶的辅助因子，对调节低氧诱导因子水平十分关键。5月15日《自然》发表了一篇关于衰老的研究报告，科学家发现给线虫饮食中添加α-酮戊二酸，寿命可延长50%左右。

TET蛋白是生物体内存在的一种α-酮戊二酸和Fe2+依赖的双加氧酶，在靠近C的一端拥有一个催化结构域，该结构域具有3个金属离子（Fe2+）和1个α-KG的结合位点，催化结构域前还有一段富含半胱氨酸区，TET蛋白可以催化5-甲基胞嘧啶（5-mC）转化为5-羟甲基胞嘧啶（5-hmC），是DNA去甲基化过程中的一种重要酶，对于维持干细胞的多能性有重要作用。人TET蛋白家族有三个成员，分别为TET1、TET2和TET3，TET1是在研究一例存在t(10：11)（q22：q23）异位的白血病患者时鉴定成功的，因此得名。

体外细胞学研究发现，补充α酮戊二酸可直接支持胚胎干细胞的自我更新，而补充琥珀酸则能促进细胞分裂。该研究证明了细胞内α酮戊二酸/琥珀酸比例是通过调节表观遗传学变化维持细胞干细胞状态的重要代谢基础。

本研究来自美国纽约 The Rockefeller University.

http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature13981.html#author-information