6月5日《细胞》杂志发表德克萨斯大学达拉斯分校的Jung-whanKim等的研究发现,低氧诱导因子HIF-1α在肥胖和糖尿病形成过程中发挥关键作用。
HIF-1α是Simanz研究促红细胞生成素(EPO)基因表达过程中发现的,HIF-1α是形成EPO基因表达转录因子的α亚单位,该蛋白在细胞内稳定表达,并其脯氨酸残基受到氧化羟化,被泛素化修饰并被蛋白水解。当细胞内氧气水平下降时,这一过程被中断而导致该蛋白水平增加。从而和低氧反应元件结合,发挥对各类和低氧相关的基因表达促进效应。HIF-1α被称为低氧世界的总司令。最新研究结果表明,当动物摄取大量脂类饮食后,脂肪酸进入脂肪细胞,需要脂肪细胞加快代谢速度进行处理,而这种代谢速度的加快导致脂肪细胞氧气消耗加快,引起脂肪细胞缺氧,细胞缺氧可以导致HIF-1α降解速度下降,导致HIF-1α水平增加。HIF-1α水平增加是引起胰岛素抵抗和糖尿病的重要原因。
如果选择性将脂肪细胞内HIF-1α基因敲除,给动物高脂饮食,虽然可以使动物肥胖,但不会出现胰岛素抵抗和糖尿病。
研究结果说明,肥胖者脂肪细胞内HIF-1α增加可能是导致胰岛素抵抗和糖尿病的分子基础。HIF-1α增加也是肿瘤新生血管的重要基础,因此,这一研究对肿瘤发生的研究也具有借鉴意义。
细胞HIF-1α增加时,能让细胞转变为适应缺氧的代谢方式,这种代谢方式虽然能缓解低氧带来的能量不足问题,也同事可以产生活性氧,而活性氧的增加可以使细胞产生诱导炎症细胞的趋化因子,引起局部炎症反应。换句话说,HIF-1α在脂肪组织炎症反应过程中发挥关键促进作用。
人类肥胖患者也可以在脂肪组织中普遍发现慢性炎症反应,炎症反应本身是机体防御系统的组成部分,但长期慢性炎症则会产生危害。
Kim说,一些制药公司正在开发HIF-1α抑制剂以阻断这一蛋白发挥功能,这有可能在某一天促成治疗肥胖人群2型糖尿病和胰岛素抵抗的新药物疗法。但目前医药行业研究HIF-1α抑制剂的主要用于治疗癌症。
Kim说:“肿瘤细胞生长迅速,供给它们氧气的血管相对不足,导致肿瘤组织缺氧。肿瘤细胞正是依靠HIF-1α的作用促进局部血管的形成。曾经有研究显示,肥胖和某些肿瘤的发生存在关系,Kim说他们的研究也希望能找到肥胖和癌症之间的关联。
如果缺氧是根本原因,那么呼吸氧气或高压氧或是针对肿瘤和肥胖的一种治疗策略。
HIF是一个很老的分子,肥胖胰岛素抵抗和炎症的关系也是非常确定的现象,本研究将这一个老分子对一个熟悉的现象进行解释,也能发表在《细胞》上,是值得我们学习的。值得对全文进行认真阅读学习,体会这个文章到底高明在何处?
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