孙学军
SARS-CoV-2的生存伎俩:分子拟态 精选
2022-10-6 16:47
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任何事都有两面性,风险往往意味着机会。例如科学家对艾滋病毒的研究发现了能引导蛋白分子进入细胞的短肽,利用这种工具开发出细胞运载系统。对细菌免疫系统是细菌生存的技巧,对细菌免疫功能的研究让科学家开发出基因编辑系统。新冠状病毒的流行让全世界大量资源投入到对这种病毒的研究,也会推动相关病毒学和流行病学的研究和发展。这篇关于病毒蛋白分子拟态的研究也属于类似工作。这种研究可能对于人们寻找新型基因调控工具提供了思路。基因编辑是从信息源头上解决问题的思路,但基因的表达是多维度复杂的过程,如果对基因表达的微小调控可以实现,那么可以解决某些基因表达的表观层面的问题,或者实现表观遗传学药物的研发。

SARS-CoV-2 mimics a host protein to bypass defences (gou5juan.com)

我们的细胞必须迅速有效地应对病毒感染。为了生存或对宿主的报复,病毒则进化出了巧妙的策略来干扰或绕过宿主细胞的防御机制。Kee等在《自然》杂志上发表文章,揭示了针对SARS-CoV-2的一种这样的策略,即将细胞核中DNA包裹在组蛋白周围的组蛋白模拟为染色质。这种模拟破坏了宿主细胞调节基因表达和有效应对感染的能力。到目前为止,组蛋白拟态已被证明适用于少数病毒,但这是冠状病毒家族成员使用这一策略的第一个确凿证据。

新冠病毒大流行开始以来,人们一直在竞相了解为什么SARS-CoV-2在人类中如此擅长复制,以及它如何导致疾病。病毒基因组编码病毒复制所需的非结构蛋白、结构蛋白和辅助蛋白这第三个群体蛋白现在引起了研究人员的特别兴趣。辅助蛋白在进化上的保守性低于其他病毒蛋白它们被描述为具有奢侈功能,可影响疾病严重程度或病毒与宿主的相互作用,或干扰宿主的免疫反应,从而使病毒能够在宿主体内高效复制。

SARS-CoV-2可通过促进密集包装的异染色质区域的形成(异染色质中基因表达受到抑制)破坏染色质调节,从而导致抗病毒应答降低Kee和他的同事们开始研究辅助蛋白的组蛋白拟态是否在这一过程中起作用。他们首先进行了一项生物信息学调查,将所有SARS-CoV-2蛋白序列与所有人类组蛋白序列进行了比较。他们发现,SARS-CoV-2辅助蛋白Orf8和人组蛋白H3的尾部区域共有6个氨基酸残基序列。这六种氨基酸残基是丙氨酸、精氨酸、赖氨酸、丝氨酸、丙氨酸和脯氨酸(缩写为ARKSAP)

ARKSAP的前四个残基被称为ARKS基序,在组蛋白H3的尾部区域也被第二次发现。H3中的两个ARKS基序通常是由酶修饰的位点,这些酶可以连接或移除乙酰基或甲基等分子基团(这种现象被称为翻译后修饰)。此外,它们是关键的调控区域:ARKS基序中赖氨酸残基的乙酰化或甲基化分别有助于激活或抑制染色质10DNA的表达。

作者推测Orf8中的类似的”ARKS基序可能使病毒蛋白充当组蛋白模拟物从而干扰H3功能。为了给这个想法提供证据,研究人员将编码Orf8的基因引入人类细胞。他们发现Orf8可以在细胞核中被检测到(这对大多数冠状病毒蛋白来说是不寻常的)。在那里,它与染色质和包含h3的蛋白复合物相互作用,参与维持核和染色质结构。相比之下,缺乏ARKS基序的蛋白版本显示与细胞核内染色质的结合减少。

Kee等发现Orf8ARKS基序和H3一样,通过乙酰化修饰(1)。在细胞中表达Orf8后,负责翻译后修饰的KAT2A的水平显著降低。这些数据提示,Orf8可以干扰组蛋白翻译后修饰,可能是通过触发KAT2A的降解,就像Orf8对与之结合的其他蛋白质所做的那样11。此外,在Orf8表达后,与活性基因表达相关的组蛋白修饰(H3和其他组蛋白)减少,而与染色质致密化和转录抑制相关的修饰增加。这可能是KAT2A水平降低的结果,但也有可能是介导组蛋白修饰的其他酶直接或间接受到Orf8的影响。

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1 |模拟组蛋白以规避宿主防御a, DNA被包裹在组蛋白H3等蛋白质周围,形成染色质。乙酰基的添加或去除,在其他修饰中,可以改变染色质的压缩,从而导致基因表达的变化。酶KAT2AH3中称为ARKS基序的氨基酸序列中添加乙酰基,这是一种促进基因转录的修饰。b, Kee1报道来自SARS-CoV-2病毒的Orf8蛋白也含有一个ARKS序列。该蛋白与KAT2A结合并被KAT2A修饰,并可能触发其降解。H3乙酰化水平降低,同时与染色质致密化和转录抑制相关的其他组蛋白修饰(未显示)增加。

接下来,作者询问在SARS-CoV-2感染的细胞中,Orf8是否对染色质和组蛋白调节具有相同的作用。他们产生了要么缺乏编码Orf8的全部基因,要么表达仅缺乏ARKSAP序列的一种蛋白的SARS-CoV-2版本。与野生型病毒不同,这两种经过修饰的Orf8突变病毒均缺乏破坏宿主细胞染色质的能力,表明ARKSAP序列导致了这一效应。

其他病毒特征呢?Kee等人发现,病毒复制只受到删除的轻微影响,但宿主细胞中的转录发生了改变。在野生型病毒和缺乏Orf8的病毒感染的细胞之间,对感染的转录反应不同,但在缺乏Orf8的病毒感染的细胞和只缺乏ARKSAP的病毒感染的细胞之间,它们也不同。这表明Orf8的其他结构域也具有最终导致基因转录改变的功能。之前的工作支持这一观点,表明Orf8改变了某些免疫通路的活性,减少了免疫蛋白干扰素调节因子向细胞核的易位,促进了内质网细胞器的应激反应,并介导了MHC蛋白的免疫蛋白降解。

Kee及其同事的工作使我们对SARS-CoV-2如何与宿主细胞相互作用的理解又增加了一层。深入研究Orf8活性如何改变病毒感染和传播,以及人类疾病的发生发展,将具有重要意义。2020年在新加坡发现的编码Orf8SARS CoV-2基因自然缺失与病情较轻相关,这可能提供了初步提示。目前尚不清楚这一变异株严重程度的降低是否与组蛋白拟态的变化直接相关,但这一关联表明冠状病毒辅助蛋白可能在疾病严重程度方面发挥作用。

这项研究提出了关于病毒进化和适应人类的问题。SARS-CoV-2和导致2003年小规模冠状病毒大流行的相关病毒SARS-CoV,除Orf3bOrf8外,大多数蛋白在进化上高度保守,其中SARS-CoVOrf8蛋白缺乏ARKS基序。相比之下,蝙蝠体内的一些sars相关冠状病毒表现出这一基序。这可能表明,sars相关冠状病毒正在进化,将辅助蛋白和组蛋白拟态作为其干预策略的一部分。

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