孙学军
古人类基因组研究获得诺贝尔奖
2022-10-3 17:44
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     2022年医学生理学诺贝尔奖给了古人类基因组研究者斯万特·帕博,因为他在灭绝的古人类基因组和人类进化方面的突出发现。

  Svante Pääbo斯万特·帕博1986年于乌普萨拉大学取得博士学位。1997年起,一直担任马普进化人类学研究所所长。他还是美国、瑞典等国家科学院院士。柏保曾于1992年获德国科学基金会颁发的戈特弗里德·威廉·莱布尼茨奖。2007年,被评为《时代》全球最有影响力百人之一。2008年,被《新科学家》评为8位年度科学英雄之一。

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柏保的父亲苏恩·伯格斯特龙曾是1982年诺贝尔生理学与医学奖得主,主要研究前列腺素的生理学作用。老先生生前曾长期担任诺贝尔医学奖委员会主席。

人类总是对它的起源感兴趣。我们从何而来,我们与前人有何关系?是什么让我们,智人,与其他古人类不同?

通过柏保开创性的研究,Svante Pääbo完成了一件看似不可能的事情:对尼安德特人的基因组进行测序,尼安德特人是当今人类已经灭绝的亲戚。他还发现了一种以前不为人知的古人类——丹尼索瓦人。重要的是,Pääbo还发现,大约7万年前,这些已经灭绝的古人类在离开非洲后,基因转移到了智人身上。这种古老的基因流向今天的人类,在生理上有着重要的意义,例如影响我们的免疫系统对感染的反应。

Pääbo的开创性研究催生了一门全新的科学学科古人类基因组学。通过揭示区分所有现存人类和已灭绝古人类的基因差异,他的发现为探索是什么使我们成为独特的人类提供了基础。

我们从哪里来?

人类的起源和是什么使我们独特的问题自古以来就与人类有关。古生物学和考古学对于人类进化的研究很重要。研究提供的证据表明,解剖学上的现代人类,智人,最早出现在大约30万年前的非洲,而我们已知的最近亲属,尼安德特人,在非洲以外发展,从大约40万年前到3万年前居住在欧洲和西亚,然后灭绝了。大约7万年前,智人群体从非洲迁移到中东,并从那里传播到世界其他地方。因此,智人和尼安德特人在欧亚大陆的大部分地区共存了数万年。但是关于我们与灭绝的尼安德特人的关系,我们知道些什么呢?线索可能来自基因组信息。到20世纪90年代末,几乎已经完成了整个人类基因组的测序。这是一个相当大的成就,为后续不同人群之间的遗传关系研究提供了条件。然而,要研究现代人类和已灭绝的尼安德特人之间的关系,需要对从古代标本中恢复的基因组DNA进行测序。

在他职业生涯的早期,Svante Pääbo着迷于利用现代遗传方法研究尼安德特人DNA的可能性。然而,他很快就意识到技术上的巨大挑战,因为随着时间的推移,DNA会被化学修饰并降解成短片段。数千年后,只留下了微量的DNA,剩下的都被细菌和当代人的DNA大量污染(1)。作为进化生物学领域的先驱艾伦·威尔逊(Allan Wilson)的博士后,Pääbo开始开发研究尼安德特人DNA的方法,这一努力持续了几十年。

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1990年,Pääbo被慕尼黑大学聘为新教授,继续他的古DNA研究工作。他决定分析尼安德特人线粒体的DNA,线粒体是细胞中含有自己DNA的细胞器。线粒体基因组很小,只包含细胞中遗传信息的一小部分,但它以数千个拷贝的形式存在,增加了成功的机会。通过他改进的方法,Pääbo成功地对一块4万年前的骨头中的线粒体DNA区域进行了测序。因此,我们第一次获得了一个灭绝亲属的序列。与当代人类和黑猩猩相比,尼安德特人在基因上是不同的。

尼安德特人基因组测序

由于对微小线粒体基因组的分析只提供了有限的信息,Pääbo现在承担了尼安德特人核基因组测序的巨大挑战。这时,他得到了在德国莱比锡建立马克斯·普朗克研究所的机会。在新的研究所,Pääbo和他的团队稳步改进了从古骨残骸中分离和分析DNA的方法。研究小组利用了新的技术发展,使DNA测序变得高效。Pääbo还与几个在群体遗传学和高级序列分析方面具有专长的关键合作者合作。他的努力是成功的。Pääbo完成了看似不可能的事情,并在2010年发表了第一个尼安德特人的基因组序列。对比分析表明,尼安德特人和智人最近的共同祖先生活在大约80万年前。

Pääbo和他的同事现在可以研究尼安德特人和来自世界不同地方的现代人类之间的关系。比较分析表明,尼安德特人的DNA序列与来自欧洲或亚洲的当代人类的序列更相似,而不是来自非洲的当代人类的序列。这意味着尼安德特人和智人在共处的几千年里进行了杂交。在欧洲或亚洲后裔的现代人类中,大约1-4%的基因组起源于尼安德特人(图2)。

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一个耸人听闻的发现:丹尼索瓦

2008年,在西伯利亚南部的丹尼索瓦洞穴中发现了一块距今4万年的指骨碎片。这块骨头含有保存异常完好的DNA, Pääbo的团队对其进行了测序。研究结果引起了轰动:与所有已知的尼安德特人和现代人类的DNA序列相比,这个DNA序列是独一无二的。Pääbo发现了一种以前不为人知的古人类,并将其命名为丹尼索瓦。与来自世界不同地区的同时代人类的基因序列比较表明,丹尼索瓦人和智人之间也发生了基因流动。这种关系首先在美拉尼西亚和东南亚其他地区的人群中发现,那里的个体携带高达6%的丹尼索瓦人DNA。

Pääbo的发现让我们对人类的进化史有了新的认识。在智人走出非洲的时候,至少有两个已经灭绝的古人类种群居住在欧亚大陆。尼安德特人居住在欧亚大陆的西部,而丹尼索瓦人居住在大陆的东部。在智人走出非洲并向东迁移的过程中,他们不仅与尼安德特人相遇并杂交,还与丹尼索瓦人杂交(图3)。

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古基因组学及其相关性

通过他开创性的研究,Svante Pääbo建立了一个全新的科学学科,古基因组学。在最初的发现之后,他的团队完成了对几个已经灭绝的古人类的其他基因组序列的分析。Pääbo的发现建立了一个独特的资源,被科学界广泛利用,以更好地理解人类的进化和迁移。新的强有力的序列分析方法表明,古人类也可能在非洲与智人混合。然而,由于古DNA在热带气候下加速降解,非洲已灭绝的古人类的基因组尚未测序。

多亏了Svante Pääbo的发现,我们现在知道,来自我们已灭绝亲属的古老基因序列影响着当今人类的生理机能。一个这样的例子是丹尼索瓦人的EPAS1基因,它赋予了在高海拔生存的优势,在今天的西藏人中很常见。其他的例子是尼安德特人的基因会影响我们对不同类型感染的免疫反应。

是什么让我们成为独特的人类?

智人的特点是其独特的能力,创造复杂的文化,先进的创新和具象艺术,以及跨越开阔的水域,传播到我们星球的所有地方(图4)。尼安德特人也生活在群体中,有大的大脑(图4)。他们也使用工具,但这些工具在几十万年的时间里发展得很少。智人和我们最近的灭绝亲属之间的基因差异一直是未知的,直到通过Pääbo的开创性工作确定了它们。正在进行的大量研究集中在分析这些差异的功能含义,最终目的是解释是什么让我们成为独特的人类。

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Key publications

  1. Krings M, Stone A, Schmitz RW, Krainitzki H, Stoneking M, Pääbo S. Neandertal DNA sequences and the origin of modern humans. Cell. 1997:90:19-30.

  2. Green RE, Krause J, Briggs AW, Maricic T, Stenzel U, Kircher M, Patterson N, Li H, Zhai W, Fritz MH, Hansen NF, Durand EY, Malaspinas AS, Jensen JD, Marques-Bonet T, Alkan C, Prüfer K, Meyer M, Burbano HA, Good JM, Schultz R, Aximu-Petri A, Butthof A, Höber B, Höffner B, Siegemund M, Weihmann A, Nusbaum C, Lander ES, Russ C, Novod N, Affourtit J, Egholm M, Verna C, Rudan P, Brajkovic D, Kucan Ž, Gušic I, Doronichev VB, Golovanova LV, Lalueza-Fox C, de la Rasilla M, Fortea J, Rosas A, Schmitz RW, Johnson PLF, Eichler EE, Falush D, Birney E, Mullikin JC, Slatkin M, Nielsen R, Kelso J, Lachmann M, Reich D, Pääbo S. A draft sequence of the Neandertal genome. Science. 2010:328:710-722.

  3. Krause J, Fu Q, Good JM, Viola B, Shunkov MV, Derevianko AP, Pääbo S. The complete mitochondrial DNA genome of an unknown hominin from southern Siberia. Nature. 2010:464:894-897.

  4. Reich D, Green RE, Kircher M, Krause J, Patterson N, Durand EY, Viola B, Briggs AW, Stenzel U, Johnson PL, Maricic T, Good JM, Marques-Bonet T, Alkan C, Fu Q, Mallick S, Li H, Meyer M, Eichler EE, Stoneking M, Richards M, Talamo S, Shunkov MV, Derevianko AP, Hublin JJ, Kelso J, Slatkin M, Pääbo S. Genetic history of an archaic hominin group from Denisova Cave in Siberia. Nature. 2010:468:1053-1060.

  5. Meyer M, Kircher M, Gansauge MT, Li H, Racimo F, Mallick S, Schraiber JG, Jay F, Prüfer K, de Filippo C, Sudmant PH, Alkan C, Fu Q, Do R, Rohland N, Tandon A, Siebauer M, Green RE, Bryc K, Briggs AW, Stenzel U, Dabney J, Shendure J, Kitzman J, Hammer MF, Shunkov MV, Derevianko AP, Patterson N, Andrés AM, Eichler EE, Slatkin M, Reich D, Kelso J, Pääbo S. A high-coverage genome sequence from an archaic Denisovan individual. Science. 2012:338:222-226.

  6. Prüfer K, Racimo F, Patterson N, Jay F, Sankararaman S, Sawyer S, Heinze A, Renaud G, Sudmant PH, de Filippo C, Li H, Mallick S, Dannemann M, Fu Q, Kircher M, Kuhlwilm M, Lachmann M, Meyer M, Ongyerth M, Siebauer M, Theunert C, Tandon A, Moorjani P, Pickrell J, Mullikin JC, Vohr SH, Green RE, Hellmann I, Johnson PL, Blanche H, Cann H, Kitzman JO, Shendure J, Eichler EE, Lein ES, Bakken TE, Golovanova LV, Doronichev VB, Shunkov MV, Derevianko AP, Viola B, Slatkin M, Reich D, Kelso J, Pääbo S. The complete genome sequence of a Neanderthal from the Altai Mountains. Nature. 2014:505: 43-49.

  7. Svante Pääbo was born 1955 in Stockholm, Sweden. He defended his PhD thesis in 1986 at Uppsala University and was a postdoctoral fellow at University of Zürich, Switzerland and later at University of California, Berkeley, USA. He became Professor at the University of Munich, Germany in 1990. In 1999 he founded the Max Planck Institute for Evolutionary Anthropology in Leipzig, Germany where he is still active. He also holds a position as adjunct Professor at Okinawa Institute of Science and Technology, Japan.



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