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B细胞的免疫抑制作用! 精选

已有 4564 次阅读 2021-11-5 09:22 |系统分类:海外观察

分子代谢物不仅是细胞内生化过程的重要中间产物,当释放到细胞外环境时这些小分子还能影响邻近细胞。淋巴细胞受多种受体与可溶性和细胞结合蛋白相互作用的调节。然而,来自免疫细胞的小代谢物在某些组织中也大量存在,许多代谢物可能具有尚未被了解的信号传递潜能。越来越多的研究关注不同免疫细胞在分化和激活的不同阶段产生和消耗的代谢产物的通量。最新研究假设水溶性代谢产物可以作为环境线索,并介导免疫细胞之间的相互作用。

最新研究确定了代谢产物和神经递质GABA作为激活的B细胞和浆细胞合成和分泌的候选信号分子。发现B细胞衍生的GABA促进单核细胞分化成分泌白细胞介素-10和抑制CD8+ T细胞杀伤功能的抗炎巨噬细胞。在小鼠中,B细胞缺乏或B细胞特异性的gaba生成酶GAD67失活增强了抗肿瘤反应。研究表明,除了细胞因子和膜蛋白外,来自B系细胞的小代谢物也具有免疫调节功能,这可能是一种药物靶点,允许免疫反应的微调。

在免疫激活过程中,生物质能的建立和效应分子的合成需要对细胞代谢进行较大的调整,产生无数的小分子。小的代谢物作为通讯分子具有巨大的进化潜力,因为它们可以比由细胞质、膜结合蛋白或分泌蛋白介导的经典细胞信号通路成分更快速地合成和分泌,使用更少的细胞资源。这项研究建立在一系列描述GABA作用于成熟免疫细胞(CD4+ T细胞效应亚群和骨髓中的造血前体)的工作之上。在这些研究中,GABA的来源仍然不清楚。最新研究证明,小鼠和人类B细胞都能产生和分泌GABA,并证明B细胞或浆细胞来源的GABA是调节巨噬细胞和CD8+ T细胞反应和结肠癌小鼠模型中肿瘤生长的决定性因素。

在肿瘤环境中表达PD-L1IL-10IgA+浆细胞的存在与人类前列腺癌和肝癌中T细胞免疫力低下有关。胃癌患者肿瘤浸润性IL -10产生调节B细胞增多也与免疫逃避相关。在MC38肿瘤模型中,我们观察到很少有B细胞或IgA+浆细胞浸润肿瘤,这表明在该模型中,B细胞对CD8+ T细胞或单核细胞的调节可能发生在上游,在细胞分化、迁移或启动LN时。然而在人类与B细胞和肾细胞肿瘤严重渗透IgA +浆细胞GABA几乎完全被探测到在B细胞和IgA +浆细胞领域表明GABA产生的肿瘤微环境也可以调节T细胞和单核细胞在某些设置,这可能解释了高B系细胞浸润肾细胞癌预后差的原因。

在免疫反应中伴随细胞激活的代谢物摄取和分泌的波动似乎影响了附近的细胞和远处器官的免疫结果。了解细胞内代谢物网络如何延伸到细胞外环境,以介导细胞之间的相互作用,可能有助于发展靶向治疗方法,抑制肿瘤细胞生长,同时保留,甚至增强细胞对癌症的免疫。

Zhang, B., Vogelzang, A., Miyajima, M. et al. B cell-derived GABA elicits IL-10+ macrophages to limit anti-tumour immunity. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04082-1

小分子代谢物跨细胞信号传递是一个经典的细胞功能调节模式。GABA对免疫系统的调节作用过去已经发现,本研究的重要结果是证明来自B细胞的GABA具有的免疫调节作用。其实小分子,包括氨基酸和许多气体分子,扩散到细胞周围,对周围其他细胞产生代谢和功能影响,这完全是有可能的。细菌能通过接受溶质电子发挥跨细胞信号调节。虽然人类细胞没有发现这种效应,也许存在电子跨细胞传递的可能性。

这一研究结果再次说明,神经系统和免疫系统共用调节物质的特征,也给使用某些小分子物质作为保健食品提供了理论基础和风险提示。GABA作为一种抑制性氨基酸,具有抑制神经兴奋的作用,可以产生促进睡眠的作用。本研究发现,来自B细胞的这种物质,能产生免疫炎症抑制效应,对于慢性炎症,这样的抑制作用具有正面价值。但是这种物质也具有抑制抗肿瘤效应,这不利于免疫系统抗肿瘤的作用。所以许多物质都具有双面性,在抗炎症方面发挥正面作用,在抗癌症方面发挥负面作用。

该研究的哲学意义是,B细胞主要功能是产生抗体,抗体是促进免疫炎症的重要工具。而GABA则是免疫抑制效应。也就是说,同一个细胞,分别通过特异性免疫效应产生促炎症作用,通过非特异性代谢产物跨细胞扩散,产生免疫抑制效应。一个是油门,一个是刹车,全部由一个细胞来实施。这可能代表细胞发挥作用的一种特点。



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